[發(fā)明專利]一種微波輔助高效合成5-氰尿嘧啶的方法

有效

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• 申請日: 2014-11-06
• 公開（公告）號: CN104356073A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設計）人: 袁澤利;何順莉;宋文婷;余光勤
• 申請（專利權(quán)）人: 遵義醫(yī)學院
• 主分類號: C07D239/557
• 分類號: C07D239/557
• 代理公司: 遵義市遵科專利事務所 52102
• 代理人: 陳源鴻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含氰的尿嘧啶化合物的制備方法，尤其涉及一種微波輔助高效合成含氰的尿嘧啶的方法。

背景技術(shù)

5-氰尿嘧啶一種化學合成的具有抑制嘧啶分解代謝活性的5-氟尿嘧啶類似藥物。此外，其結(jié)構(gòu)中的嘧啶酮與許多磷酸二酯酶抑制劑具有相似結(jié)構(gòu)，有望在強心藥方面具有潛在功效。目前其市場價格在1200-1500元/克，高昂的市場價格限制了進一步對其進行化學修飾以發(fā)現(xiàn)新的先導化合物和藥理活性研究。

目前已有文獻報道5-氰尿嘧啶的合成方法，但這些方法多在高溫130度、反應時間長，操作繁雜、使用環(huán)境污染嚴重的濃硫酸及使用原料昂貴等弊端，不利于化學制藥的低碳綠色發(fā)展要求。因此，如何有效地將高效綠色的原子經(jīng)濟方法應用于化學制藥的發(fā)展，是近年來研究的熱點和亟待解決化學制藥的長久發(fā)展問題。

為發(fā)展一種具有高效、綠色、價格低廉的5-氰尿嘧啶合成方法。

受控的微波輔助加熱合成近年來受到廣泛關(guān)注。該方法從應用于有機合成以來，在有機合成中成為重要的一門技術(shù)，由于其存在的“特殊”的“非熱”效應，具有高效節(jié)能環(huán)保、操作簡單、快捷、無廢液（廢液量少）的產(chǎn)生，是一種環(huán)境友好的新型高效綠色化學制藥熱源供給的優(yōu)選方案。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有對5-氰尿嘧啶合成方法的不足，提供一種高效、綠色的5-氰尿嘧啶合成方法，本發(fā)明方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，如已報道的合成5-氰尿嘧啶方法存在著諸如反應時間冗長、操作復雜、原料成本高等諸多問題，通過簡化和優(yōu)化反應條件，提供一種高效、反應條件溫和、操作簡易、產(chǎn)率高的5-氰尿嘧啶合成方法。本發(fā)明具有快捷高效、操作簡單、原料成本低廉的特點。

一種微波輔助高效合成5-氰尿嘧啶的方法，由下述步驟組成：

步驟一：在微波反應溫度60℃-80℃、微波功率500W，常壓下，尿素1-300mmol，丙二腈1-300mmol和原甲酸三乙酯10-80?mL，微波輻射8-20?min，制得二氰中間體I；

反應方程式為：

；

步驟二：將步驟一反應體系過濾出去剩余的原甲酸三乙酯，再將所得固體溶解于5-50?mL乙醇鈉1.0-2.0?mol/L的溶液中，在微波反應溫度30?～?50℃、功率300W，常壓的條件下進行輻射反應30～50?min；加入0.1-0.5?g活性炭脫色，過濾，濾液然后用5-30?mL冰醋酸酸化后過濾所得沉淀，既得中間體II；

步驟三：經(jīng)步驟（2）所得中間體（II）中加入2.5-3.0mol/L稀鹽酸30-150mL，然后在微波反應溫度為80?～?100℃、功率為500W、常壓條件下輻射30?～?50?min，冷卻，過濾既得。

反應方程式為：

。

所述步驟二中的中間體II用活性碳0.1-0.5g脫色以提高產(chǎn)品成色效果并經(jīng)冰醋酸5-30mL酸化。

采用上述技術(shù)方案的有益效果是：

本發(fā)明高效、反應條件溫和、操作簡易、產(chǎn)率高的5-氰尿嘧啶合成方法，具有快捷高效、操作簡單、成本低廉的特點。

附圖說明

圖1為本發(fā)明5-氰尿嘧啶的單晶衍射分子結(jié)構(gòu)圖。

具體實施方式

一種微波輔助高效合成5-氰尿嘧啶的方法，由下述步驟組成：

步驟一：在微波反應溫度60℃-80℃、微波功率500W，常壓下，尿素1-300mmol，丙二腈1-300mmol和原甲酸三乙酯10-80?mL，微波輻射8-20?min，制得二氰中間體I；

反應方程式為：

；

步驟二：將步驟一反應體系過濾出去剩余的原甲酸三乙酯，再將所得固體溶解于5-50?mL乙醇鈉1.0-2.0?mol/L的溶液中，在微波反應溫度30?～?50℃、功率300W，常壓的條件下進行輻射反應30～50?min；加入0.1-0.5?g活性炭脫色，然后用5-30mL冰醋酸酸化后過濾所得沉淀，既得中間體II；

步驟三：經(jīng)步驟（2）反應結(jié)束后加入2.5-3.0mol/L稀鹽酸30-150mL，然后在微波反應溫度為80?～?100℃、功率為500W、常壓條件下輻射30?～?50?min，冷卻，過濾既得：

。

所述尿素1-300mmol與丙二腈1-300mmol在等物質(zhì)的量下與過量的原甲酸三乙酯10-80?mL下進行，500W功率下微波溫度不超過80度，否則影響產(chǎn)品純度和成色。

為獲得成色好的產(chǎn)品,所述步驟二中的中間體II用活性碳0.1-0.5g脫色并經(jīng)冰醋酸5-30mL酸化。?