[發明專利]依達拉奉在制備用于預防和治療腦淀粉樣血管病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410618300.6
• 申請日: 2014-11-05
• 公開（公告）號: CN105616405B
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 王延江;矯樹生;姚秀卿;周新富
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學第三附屬醫院
• 主分類號: A61K31/4152
• 分類號: A61K31/4152;A61P25/28
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本發明屬于制藥領域，具體涉及依達拉奉在制備用于預防和治療腦淀粉樣血管病(CAA)的藥物中的應用。通過給藥依達拉奉，本發明可以清除腦內已經沉積的淀粉樣蛋白(Aβ)，和預防腦內Aβ沉積。

技術領域

本發明屬于制藥領域。具體而言，本發明涉及依達拉奉(Edaravone)用于預防和清除腦內Aβ沉積，尤其是用于預防和治療腦淀粉樣血管病(CAA)。

背景技術

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA)是指β-淀粉樣蛋白(Amyloid-beta peptide,Aβ)在大腦皮質和髓質的中小動脈(較少累積靜脈)中層和外膜上的沉積。淀粉樣蛋白在腦內的沉積可以是任何疾病的組成部分。CAA是阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的一種形態學標志，但也經常見于那些神經功能正常的老年患者中。CAA通常無癥狀，但也可表現為顱內出血(ICH)、癡呆或短暫性神經功能異常，其中以ICH最為常見。目前尚無有效的CAA治療藥物。

依達拉奉(Edaravone，化學結構為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式為C₁₀H₁₀N₂O，含有3個抗氧化基團(參見，例如，Edaravone(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one),a novel free radical scavenger,for treatment of cardiovasculardiseases,Higashi Y1,Jitsuiki D,Chayama K,Yoshizumi M.,Recent Pat CardiovascDrug Discov.,Jan.2006；1(1):85-93，以及The reaction rate of edaravone(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one(MCI-186))with hydroxyl radical,Abe S,Kirima K,Tsuchiya K,Okamoto M,Hasegawa T,Houchi H,Yoshizumi M,Tamaki T.,Chem PharmBull(Tokyo),Feb.2004；52(2):186-91)，具有很強的抗氧化作用和清除自由基作用。它是當前批準用于臨床治療急性缺血性卒中的藥物，通過清除缺血再灌注中產生的氧自由基，而發揮神經保護作用。過去研究發現，依達拉奉能減少腦缺血再灌注損傷面積，并抑制Fas/FasL信號通路基因表達而阻止神經元凋亡(參見，例如，Edaravone neuroprotectioneffected by suppressing the gene expression of the Fas signal pathwayfollowing transient focal ischemia in rats,Xiao B,Bi FF,Hu YQ,Tian FF,Wu ZG,Mujlli HM,Ding L,Zhou XF,Neurotox Res.,Oct.2007；12(3):155-62)。新近一項研究發現，依達拉奉能抑制N2a/Swe.Δ9細胞的線粒體依賴的凋亡途徑。在缺血再灌注老齡大鼠中，依達拉奉能降低谷胱甘肽過氧化物酶活性，抑制JNK-c-Jun通路，減少神經元凋亡。依達拉奉對其他神經系統變性疾病如肌萎縮側索硬化(ALS)和帕金森氏病均有治療作用。

發明概述

本發明人首次發現，依達拉奉直接作用于Aβ，抑制Aβ聚集，促進Aβ纖維解聚，影響Aβ代謝，從而阻斷或者延緩腦淀粉樣血管病(CAA)的進展。

本發明提供一種治療CAA的方法，包括向患有或懷疑患有CAA的患者給藥有效量的依達拉奉或其類似物或衍生物。

根據本發明，依達拉奉通過靜脈內、皮下或口服給藥，優選口服給藥。

依達拉奉可制成針劑、片劑、膠囊劑等。

如果需要，依達拉奉可與其他治療CAA的藥物，例如Aβ抗體，組合給藥。