[發明專利]一種地克珠利的制備方法

有效

• 申請號: 201410616140.1
• 申請日: 2014-10-26
• 公開（公告）號: CN104447597B
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 李光躍;李偉;孫超
• 申請（專利權）人: 威海迪素制藥有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D253/075
• 分類號: C07D253/075;C07C255/35;C07C253/30
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本發明涉及一種獸藥地克珠利的制備方法。文獻報道地克珠利的合成是以2，6?二氯對硝基苯胺或是3，4，5?三氯硝基苯為起始原料，經過重氮化、取代、還原等反應制得共同中間體3。現有工藝步驟較多，整體收率不高，使得地克珠利原料及其制劑價格居高不下。本發明提供了一種地克珠利的合成工藝，具體的說是中間體3與亞硝酸鈉反應經過還原制得中間體4，經過環合、擴環即可獲得產品，路線中不使用柱層析手段，該工藝縮短了反應步驟，適合工業化生產。

技術領域：本發明涉及一種獸藥地克珠利的制備方法，屬于化學合成技術領域。

背景技術：地克珠利是由比利時楊森開發的非離子型抗球蟲藥，于1992年在歐洲上市。雞球蟲是造成養殖業重大損失疾病之一。球蟲是在全世界分布的一種寄生蟲，據統計每年因為球蟲病造成的損失達到22多億美元。地克珠利是新一代化學合成的抗球蟲藥，與傳統藥物相比具有高效、廣譜、安全、無殘留、穩定等優點，被認為是目前世界上最新、效果最好的抗球蟲藥之一。

由于地克珠利抗球蟲的優越性能，已經引起國內外的關注，但是國內外報道的合成路線步驟較多，有些物料難以獲得，整體收率不高，并且國外報道的路線經過兩步柱層析，工業上難以實現，成本較高，使得地克珠利原料及其制劑價格居高不下。因此，如果能開發出一條工業上簡單易行、收率高、成本低的路線，不僅會獲得顯著的經濟利益，還具有重要社會意義。

文獻報道地克珠利的合成是以2，6-二氯對硝基苯胺(物料1)或是3，4，5-三氯硝基苯(物料2)為起始原料，經過重氮化、取代、還原等反應制得共同中間體3。國內、外工藝的主要區別在中間體3以后的步驟中。

國外報道路線中間體3經過重氮化后與氰乙酰胺基甲酸乙酯偶合，柱層析得到6a，在乙酸、乙酸鈉存在下回流環合得到7a，經過水解后，高溫脫羧經過柱層析制得最終產品，總體收率30％左右。該合成工藝有兩步涉及柱層析操作，不適合工業大生產；同時，中間體氰乙酰氨基乙酸甲酯不易獲得，自己制備需要使用高毒、高腐蝕性的氰乙酸，安全性存在隱患，三廢處理壓力變大。

國外報道路線為：

國內曹煒等人報道路線是中間體3通過重氮化、偶合、環合、水解、脫羧、精制等步驟制得終產品，步驟較長，而且通過一次精制很難獲得合格產品，而且顏色一般較深。

國內報道文獻

提供一種簡單、可行的工藝是獸藥合成技術人員應該做的工作。

技術方案：

本發明的目的是提供一種地克珠利的合成工藝，縮短制備周期，降低制作成本。

本申請人經過無數次的工藝研究，開發了一種地克珠利的合成工藝，具體的說是中間體3與亞硝酸鈉反應經過還原制得中間體4，經過環合、擴環即可獲得產品，路線中不使用柱層析手段，所使用原料廉價易得，步驟縮短，而且后兩步反應經過驗證可以通過“一鍋法”進行，不僅簡化操作，還減少溶劑使用，降低環保壓力，而且提高收率，總收率為45％左右，與之前文獻報道的30％左右收率大幅度提高，極大節省了成本；所得到的產品不需要進一步精制即可質量合格，使得路線簡化易行，操作簡單，經濟環保，是一條工業化易行的路線。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：以2，6-二氯-4-硝基苯胺為起始原料，依次經過重氮化、偶合、加成、還原、肼化、關環、擴環反應工序得到產品，其工藝特點是重氮化偶合在硫酸存在下不經過分離一鍋法制備得到固體；以此固體與對氯氰芐在堿性水溶液條件下加成反應，經過酸化、萃取、濃縮得到固體；將加成產物直接還原，使用還原劑一般為保險粉，經過冷卻析晶、抽濾得到白色固體；還原所得到的固體在酸性水溶液條件下與亞硝酸鈉反應后，滴加氯化亞錫酸性液反應，經過調堿析出固體，抽濾得到肼化產物；關環反應是肼化產物與丙酮、氰酸鈉反應制得中間體不經分離直接與乙醛酸反應，冷卻析晶、抽濾得到產品地克珠利。

本發明具體的技術方案是：