[發明專利]一種泰妥拉唑的手性拆分分離方法

無效

• 申請號: 201410613254.0
• 申請日: 2014-11-05
• 公開（公告）號: CN104447737A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 閻峰;李澤輝;關瑾
• 申請（專利權）人: 沈陽化工大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 沈陽技聯專利代理有限公司 21205
• 代理人: 張志剛

技術領域

????本發明涉及一種化學藥物分離方法，特別是涉及一種泰妥拉唑的手性拆分分離方法。

背景技術

獲得光學活性亞砜是上世紀70年代由sharpless小組首次報道以后，經過幾十年的發展，成為不對稱合成領域的重要研究課題。目前上市的亞砜類藥物中PPI(proton?pump?inhibit)藥物占據了市場的主導地位。第一代PPI藥物主要奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑為主，新一代的PPI藥物主要以雷貝拉唑、泰妥拉唑為主，新一代的PPI具有以下特點：

抑酸效果好、抑酸作用起效快。與其它藥物之間無相互影響，相比于其它類似藥物，半衰期長，穩定性好。目前為止，獲取手性藥物的方法分為3大類：手性拆分法，即通過色譜或者結晶等方式獲得具有光學活性的異構體。化學不對稱催化，借助于手性配體作為催化劑來實現目標位置的取代或氧化的異構體。生物催化法，通過微生物對特定的結構進行選者性轉化。其中，較為有效的硫醚氧化成亞砜的不對稱氧化氧化手段有5類，合成亞砜的5類主要方式如下圖1：

達文斯試劑如圖2，是最新報道的一種催化氧化手段，對于5類PPI藥物都具有較好的催化氧化效果。改良后的達文斯試劑，催化氧化效果更強。前手性硫醚與強堿氮烯形成DBU鹽，經過達文斯試劑氧化催化，能獲得較高的e.e.值。該類試劑難于制備且比較昂貴，反應速率慢，因此使用受到了很大的限制。

鈦酸異丙脂與(+)-(1R,2S)-(Z)-1-氨基-2-茚滿醇為手性催化劑(Ti(OiPr)4/(+)-cis-1-amino-2-indanol=1:2)，過氧化氫異丙苯為氧化劑，在極性非質子溶劑中氧化合成(S)-泰妥拉唑。在非性溶劑中，用其它的氧化劑氧化硫醚，產物的化學選擇性不高。???

最早期的不對稱催化氧化由Sharpless于?1980年首次提出，成功運用運用于氧化烯丙醇的不對稱氧化，主要由鈦酸異丙酯為金屬催化劑，酒石酸二已酯為手性配體，TBCHP為氧化劑催化氧化，嘗試了TsCl、RuO4金屬催化(S)-(+)2,3-diphenyl-2-hydroxypropionate,(S)-(-)-6,7epoxygeranio為手性配體催化氧化硫醚，產物的立體選擇性不高。此外，由于sharpless氧化體系反應速度慢，產物反應不完全等缺點，應用并不廣泛。

到目前為止，在大部分的手性藥物中，55%由傳統技術得到，35%有化學催化得到，10%有生物轉化得到，催化和微生物轉化的手段在未來的首相藥物合成中的比例雖然會上升，但是傳統的拆分方法仍然會占據主導地位，在可行性、拆分效果上都具有優勢。

發明內容

本發明的目的在于提供一種泰妥拉唑的手性拆分分離方法，該方法以S-聯萘酚和酒石酸二乙酯為手性拆分劑，分離得到泰妥拉唑的S-異構體；用于此類手性藥物的手性分離研究開發提供技術保障。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種泰妥拉唑的手性拆分分離方法，所述方法包括以下過程：

將?(S)-酒石酸二乙酯在25℃下溶入甲苯溶液中，加入三乙胺后，邊攪拌邊加入消旋體泰妥拉唑，攪拌至完全溶解，在水浴鍋中攪拌后，將棕黃色溶液移入恒溫低溫水槽繼續攪拌，反應結束后，放入冰箱冷藏過夜，將析出的固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌,得到泰妥拉唑的包合物，將包合物溶解在甲醇中，柱層析分離得S-泰妥拉唑。

所述的一種泰妥拉唑的手性拆分分離方法，所述反應條件20℃以下，嚴格控制溫度的波動。

所述的一種泰妥拉唑的手性拆分分離方法，其特征在于，所述溶劑使用非質子溶劑。

所述的一種泰妥拉唑的手性拆分分離方法，所述手性試劑與底物需要按照順序加入，防止在反應中手性試劑發生構型反轉。

所述的一種泰妥拉唑的手性拆分分離方法，所述包結構的生長溫度根據不同的手性拆分試劑需要靈活的選擇，低溫有利于配體晶種的生長。

本發明的優點與效果是：

1.本發明操作過程簡單，環保，成本低。

2.本發明對于拆分條件溫和，為此類產品的工業化生產和研究開發提供技術支持和保障。

3.本發明可以用于此類藥物的表征和結構檢測依據。

附圖說明

圖?1???合成亞砜的5類主要方式；

圖?2???達文斯試劑結構圖；

圖3???前手性硫醚HPLC譜圖；

圖4??泰妥拉唑消旋體HPLC譜圖；

圖5??(S)-泰妥拉唑HPLC譜圖。?????