[發明專利]一種穩定的醋酸阿比特龍片劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410611711.2
• 申請日: 2014-11-03
• 公開（公告）號: CN105596303A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發明（設計）人: 魯定國;高河勇;江榮高;李鋒;陳向
• 申請（專利權）人: 重慶安格龍翔醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/58;A61K47/38;A61K47/32;A61P35/00
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明是涉及一種具有優良穩定性的醋酸阿比特龍片劑處方及其制備方法，屬于藥物 制劑技術領域。

背景技術

阿比特龍是一種口服的細胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制劑，通過抑制雄激素 合成中的關鍵酶—CYP450c17而降低雄激素水平，且對睪丸和身體其他部位的雄激素都有抑 制作用，用于治療晚期前列腺癌。

醋酸阿比特龍是阿比特龍的前藥，又叫阿比特龍-3-醋酸酯，其結構式為：

雄激素對前列腺癌細胞的生長有促進作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首選包括藥物 和手術在內的去勢治療方法來減少睪丸合成雄激素，但這種治療無法抑制身體其他部位產生 雄激素。美國FDA于2011年4月批準醋酸阿比特龍用于晚期前列腺癌患者的治療。由于醋 酸阿比特龍屬于內分泌治療，能同時抑制睪丸和身體其他部位產生的雄激素，因此相對于目 前的常規治療，其具有更好的療效，更低的副作用，開創了抗雄激素治療的新領域。

醋酸阿比特龍屬于難溶于水的化合物，其上市劑型為片劑，為了保證片劑的溶出度，以 及在體內的良好吸收，一般先將醋酸阿比特龍進行氣流粉碎，控制粒徑在較小范圍，以利于 溶出和吸收，但醋酸阿比特龍本身容易出現氧化問題，而氣流粉碎后導致醋酸阿比特龍比表 面積過大，更加促進了醋酸阿比特龍的氧化問題。

根據美國藥典(USP)網站http://www.usp.org/公開的醋酸阿比特龍原料藥質量標準并結 合我們的質量研究發現，醋酸阿比特龍被氧化后將變成以下結構：

根據遺傳毒性雜質相關的指導原則(ICHM7)，上述結構中含有3類警示結構，有潛在 遺傳毒性風險。

在一些相關的文獻報道中，也提出了醋酸阿比特龍容易被氧化的問題，并且提出了相 應的解決辦法，例如：在專利CN102961358中，公開了一種醋酸阿比特龍軟膠囊的處方和 制備方法，該處方中使用了抗氧劑叔丁基對羥茴香醚和丁羥基甲苯，又如在WO2014009437 中提出具有氧化穩定性的醋酸阿比特龍處方，其主要權利要求也是在處方中加入抗氧劑， 如2,6-二叔丁基對甲酚(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、棕櫚酸抗壞血酸酯(AP)、沒食子酸 丙酯、α生育酚(維生素E)，或者使用阻氧氣的包裝材料，還包括在制備過程中使用惰性 氣體保護，還包括在包裝中加入吸氧劑。又如在WO2014009434中涉及醋酸阿比特龍的自 乳化給藥系統，其實施例的處方中同樣也使用上述WO2014009437中提及的抗氧劑，以阻 止醋酸阿比特龍的氧化。但抗氧劑本身同樣存在毒性問題，而且增加了成本。

綜上所述可見：醋酸阿比特龍存在氧化穩定性問題，特別是在樣品的放置過程中氧化 雜質顯著增加，并且該雜質具有潛在遺傳毒性風險，而現有的解決方法主要是通過加入抗 氧劑或者真空包裝，但抗氧劑本身同樣存在毒性，而且增加成本，且真空包裝不僅操作要 求高，成本也很高；總之，目前解決醋酸阿比特龍穩定性的技術手段均不利于工業化生產。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種穩定的醋酸阿比特龍片劑及 其制備方法，以滿足醋酸阿比特龍片劑的質量和成本要求。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種穩定的醋酸阿比特龍片劑，由醋酸阿比特龍原料和藥用輔料組成，所述的藥用輔 料包含填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑和潤滑劑，其特征在于：

①所述片劑的孔隙率小于15％；

②所述片劑中：孔隙率小于70％的藥用輔料的占比大于50wt％，孔隙率大于70％的藥 用輔料的占比小于10wt％；

③所述的藥用輔料中不包含二氧化硅和抗氧劑。

作為優選方案，所述的醋酸阿比特龍原料的粒徑控制在D90≤40μm，D50≤20μm。

作為優選方案，所述片劑的孔隙率小于12％。

作為優選方案，所述片劑中：填充劑的含量為50～60wt％，崩解劑的含量為1～5wt％， 表面活性劑的含量為1～3wt％，粘合劑的含量為0.5～2.5wt％，潤滑劑的含量為0.5～ 2.5wt％。