[發明專利]一種中間體2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)乙酸甲酯的合成方法

在審

• 申請號: 201410610178.8
• 申請日: 2014-10-27
• 公開（公告）號: CN104387329A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 陳銀霞;楊國忠;董津;李靜;程麗華;彭艷麗;王振宇;張朝純;郭翠紅;左蘭蘭;崔龍飛
• 申請（專利權）人: 河北臨港化工有限公司
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及農業殺菌劑E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯中間體2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)乙酸甲酯的新制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(azoxystrobin)是捷利康公司開發并第一個商品化的甲氧基丙烯酸酯類(β-methoxyacrylates)殺菌劑，商品名為Abound、Amistar、Heritage、Quadris、Admire。自1997年上市以來，是全球銷售額穩居第一位的殺菌劑。E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯具有藥效高、毒性低、殺菌譜廣、環境友好等優點，幾乎對所有的真菌界病害均有良好的活性。可用于多種谷物、水果和蔬菜。因此有很多專利文獻報道其合成方法，例如專利EP-A-0382375，CN?101157657A，WO92/08703A1，GB229174等。

E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯

目前文獻報道的E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯合成方法主要有以下幾種。

(1)鄰羥基苯乙酸為起始原料，利用原甲酸三甲酯或甲酸甲酯在其側鏈上引入甲氧甲烯基，然后依次同4，6-二氯嘧啶和鄰氰基苯酚縮合制得E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。該步反應步驟較多，耗時較長，后處理繁瑣，廢水量相當大。

(2)鄰羥基苯乙酸為起始原料，先利用芐基保護酚羥基，接著利用甲醇鈉，和甲酸甲酯進行甲氧基甲烯基化反應，再依次同4，6-二氯嘧啶和鄰氰基苯酚縮合。另一種合成途徑：以鄰羥基苯乙酸為起始原料，先利用芐基保護酚羥基，接著利用甲醇鈉，和甲酸甲酯進行甲氧基甲烯基化反應，將4，6-二氯嘧啶和鄰氰基苯酚縮合后，再與前步反應的中間體進行反應。

上述兩種方法所用起始原料鄰羥基苯乙酸需要提純，增加了工藝的成本，而且固廢多，操作繁瑣。

(3)鄰羥基苯乙酸為起始原料，氯化亞砜存在下，鄰羥基苯乙酸與甲醇酯化生成鄰羥基苯乙酸甲酯，該甲酯直接與4，6-二氯嘧啶縮合生成2-(6-氯嘧啶-4基氧基)苯乙酸甲酯，該中間體在氫化鈉存在下與甲酸甲酯發生芐位甲酰化，經醛-烯醇互變，甲基化得中間體(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，最后與水楊腈縮合生成E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。

該工藝路線將E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成由6步縮短為4步，操作簡便，總收率可提高至50％。但此工藝鄰羥基苯乙酸甲酯合成過程會增加很大的廢水量，且后處理步驟繁瑣，如未反應的過量甲醇、未耗盡的催化劑氯化亞砜以其水解所得氯化氫、未反應的鄰羥基苯乙酸等，整個體系是強酸性。所以從這個體系中提純得到鄰羥基苯乙酸甲酯，需要繁瑣的后處理步驟，且處理過程中產生大量的廢水。

因此，還需要進一步開發更好的合成路線，以簡化操作，減少費液排放，環境更為友好。

發明內容

本發明提供了一種結構式(1)化合物的新型制備方法，該制備方法提供了E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯中間體的另一種合成方法，為E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成提供了一種新方法，該方法大大縮短了反應時間以及后處理步驟，為E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的安全生產提供了一條低耗且安全的條件。

所述化合物(1)的制備方法包括：

(1)向苯并呋喃酮的有機溶液中滴加甲醇鈉，回流反應一段時間至苯并呋喃酮消失得到結構式(2)化合物，反應完畢，降溫。

(2)向系統中加入4，6-二氯嘧啶保溫反應得到結構式(1)化合物。

(3)步驟(2)中的料液，抽濾除鹽，得到結構式(1)化合物的溶液。

(4)將結構式(1)化合物的溶液，負壓脫完溶劑后，加入甲醇重結晶后，過濾，烘干得到結構式(1)化合物固體。