[發明專利]制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法

在審

• 申請號: 201410609117.X
• 申請日: 2014-10-31
• 公開（公告）號: CN104356113A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 谷慧科;黃治超;何必飛;齊宜廣
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法。

背景技術

埃索美拉唑是奧美拉唑的(S)-純異構體，由ASTRA開發，并被阿斯利康收購，它是一種質子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。市場有埃索美拉唑鎂和埃索美拉唑鈉兩種鹽產品。

中國專利CN98805521.X首次公開了埃索美拉唑鎂三水合物和埃索美拉唑鎂二水合物，其均可以作為藥物活性成分，其中埃索美拉唑鎂二水合物的結構如下所示：

中國專利CN98805521.X也公開了埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法，但該方法制備得到的埃索美拉唑鎂二水合物不穩定，容易轉化成其他固體形態，結晶度低。埃索美拉唑鎂二水合物目前的結晶工藝如其他專利申請公開如WO?2009047775、CN?200810122118報道的方法都存在晶型不純、不同批次產品可重復性差、產品較難滿足制劑BE試驗的要求等缺點。

發明內容

有鑒于此，本發明開發一種改進的埃索美拉唑鎂二水合物的結晶工藝以解決現有技術存在的問題。

一種改進的埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法，其包括：在約15℃至約35℃下，將埃索美拉唑鎂二水合物的粗品溶于醇類溶劑中，過濾，濾液在2小時以內滴加至酯類溶劑與水的混合溶劑中，梯度降溫，析出晶體。

在一些實施例中，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇中的一種或幾種；在一個實施例中，所述的醇類溶劑為甲醇。

在一些實施例中，所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯中的一種或幾種；在某些實施例中，所述的酯類溶劑為乙酸乙酯。

在一些實施例中，所述的過濾采用過濾器，如鈦棒、濾膜過濾器或濾紙，所述過濾器的孔徑在0.45μm以下。

在一些實施例中，使用蠕動泵控制濾液的滴加速度，使濾液在2小時內，優選在1小時內滴加至乙酸乙酯與水的混合溶劑中。

在一些實施例中，所述的梯度降溫是指體系的溫度在單位時間內下降約15℃至約35℃，或約10℃至約30℃，或約5℃至約25℃；所述的單位時間為約30分鐘至約24小時，或所述的單位時間為約1小時至約6小時。

在一些實施例中，所述的梯度降溫是指體系的溫度由35℃經2h降至15℃，再經2h降溫至10℃，再經2h降溫至0℃。

在一些實施例中，所述的梯度降溫是指體系的溫度由25℃經2h降至10℃，再經2h降溫至5℃，再經2h降溫至0℃。

在一些實施例中，醇類溶劑與埃索美拉唑鎂二水合物的粗品的質量比為1-8，優先2-6，更優選3-4。

在一些實施例中，將埃索美拉唑鎂二水合物的粗品溶于甲醇中，攪拌溶解后，過濾、濾液用蠕動泵1h內滴加至乙酸乙酯和純化水的混合溶劑中，滴加完畢后，2h內降溫至10℃，接著1h內降溫至5℃，接著2h內降溫至0℃，離心，獲得埃索美拉唑鎂二水合物。

本發明制備得到的埃索美拉唑鎂二水合物晶型純度高，均為埃索美拉唑鎂二水物、不同批次產品重復性好。

本發明制備得到的埃索美拉唑鎂二水合物的振實密度為約0.28至約0.36。埃索美拉唑鎂二水合物的振實密度與其制劑的溶出度相似因子(F2)有關，當埃索美拉唑鎂二水合物的振實密度小于0.4，優選小于0.36，更優選約0.28至約0.35時，其相應制劑的溶出度相似因子(F2)大于50，從而保證其制備的制劑產品可以滿足制劑BE試驗的要求。

在本發明上下文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數字均為近似值。每一個數字的數值有可能會出現1％，2％，3％，5％或10％等的差異。

本發明上下文中，“室溫”指的是環境溫度，通常為18℃至35℃，優選22℃至30℃。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面進一步披露一些非限制實施例對本發明作進一步的詳細說明。

本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法制備而得。

埃索美拉唑鈉鹽按照中國專利申請CN?103275064公開的方法制備。

實施例1埃索美拉唑鎂二水合物的粗品的制備