[發明專利]一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法

有效

• 申請號: 201410604884.1
• 申請日: 2014-11-03
• 公開（公告）號: CN104311503A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 白躍飛;皮昌橋;劉丹;韓曉丹;孫董軍;劉九知;于河舟
• 申請（專利權）人: 東北制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28
• 代理公司: 沈陽世紀藍海專利事務所(普通合伙) 21232
• 代理人: 譚琦

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域中的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法。

背景技術

2011年，全球艾滋病感染患者3400多萬人，其中新增250萬，有170萬死于與其相關的疾病。據我國衛生部最新數據顯示，2011年我國艾滋病數達到20450例，同比2010年增長27.96%，死亡人數9224人，同比增長19.13%。

目前，抗HIV藥物的設計主要針對HIV復制周期中的自帶三個關鍵酶，即逆轉錄酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入過程。根據藥物作用靶點的不同，分六大類，即:?核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、進入抑制劑(EIs)、整合酶抑制劑(IIs)和CCR5受體拮抗劑等。1987年首個抗HIV藥物齊多夫啶(AZT)獲得上市,它屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑。沙奎那韋則是全球第一個獲批的蛋白酶抑制劑，1995年由羅氏開發并由FDA批準上市，在臨床上與核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)聯合治療晚期艾滋病患者顯示出了良好的效果，并由此開創了抗艾滋病治療的聯合用藥時代。

利托那韋(Ritonavir,?商品名Norvir)是一種HIV蛋白酶抑制劑,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性,由美國亞培制藥公司研制，用作抗病毒藥。蛋白酶抑制劑的機理是能可逆性地占據酶與底物作用的空間，使HIV蛋自酶不能與底物結合而水解相應的肽鍵肽，從而抑制新病毒組裝時所需的功能性酶和結構蛋白的合成，?阻礙病毒的成熟。PIs是上世紀90年代研制出的非常有效的抗病毒藥物，?它的出現大大延長了艾滋病感染者的壽命。

本品單獨或與抗逆轉錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期或非進行性的艾滋病病人。膠囊：每粒含本品100?mg；口服液（醇溶液）：600mg/7.5ml(80?mg/ml)；片劑：每片100?mg。

利托那韋是具有4個手性中心和兩個噻唑雜環的氨基醇化合物，目前文獻報道的合成路線并不多，主要是先構建氨基醇化合物的母核結構，其次再往上面分別接入兩個側鏈。目前，關于利托那韋的合成路線大同小異，合成路線主要有原研雅培公司申請的US5567823，該專利中采用N-甲基嗎啉作為縛酸劑，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷2先與氯甲酸異丁酯形成對應的酯類中間體，再與N-羥基丁二酰亞胺形成活潑的亞胺中間體，最后再與N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸1形成利托那韋，本法的操作條件和收率雖然可以，但由于需要價格較貴的N-羥基丁二酰亞胺和氯甲酸異丁酯，因此，從原料的成本上考慮，并未滿足真正的工業化生產。另外，原研雅培公司申請的WO9414436則采用了價格昂貴的EDC為縮合劑，同時使用了價格相對昂貴的弱堿HOBt，雖然在收率和操作的后處理方面簡單方便，但從成本上考慮，也不適合工業化的。廈門大學申請的專利CN1554647則采用固體三光氣來合成利托那韋，固體三光氣屬于易燃易爆物質，后處理過程也較繁瑣，從安全性角度考慮，并不適合大規模的工業化生產。因此，研制一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法一直是急待解決的新課題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，克服上述現有技術中的缺陷，采用二氯亞砜合成利托那韋的方法，該方法經濟可行、污染較少、安全環保、收率高、產品易分離、適合工業化生產。