[發明專利]一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法

有效

• 申請號: 201410604884.1
• 申請日: 2014-11-03
• 公開（公告）號: CN104311503A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 白躍飛;皮昌橋;劉丹;韓曉丹;孫董軍;劉九知;于河舟
• 申請（專利權）人: 東北制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28
• 代理公司: 沈陽世紀藍海專利事務所(普通合伙) 21232
• 代理人: 譚琦

1.一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于：在適當的溫度，以弱堿為縛酸劑和一定的有機溶劑條件下，N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜反應生成N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸酰氯，不必提純可直接與(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷室溫進行成酰胺反應得利托那韋。

2.根據權利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于：N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜的摩爾比為1:1-1:8；?N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與弱堿的摩爾比為1:1-1:15；(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷與N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸的摩爾比為1:2-1:5。

3.根據權利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于：所述制備方法的反應溫度為-10-60℃。

4.根據權利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，，其特征在于：N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜反應溫度為40-60℃，優選反應溫度45-55℃。

5.根據權利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于：所述弱堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、N-甲嗎啉、二乙胺、吡啶，優選三乙胺。

6.根據權利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于：所述有機溶劑為選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮的單一溶劑或混合溶劑，優選乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑或乙酸乙酯單一溶劑。

7.根據權利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于：N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸酰氯與?(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,?6-二苯基-3-羥基己烷反應結束后，依次采用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌反應液，脫色，最后濃縮有機相，用體積比為1:1的正己烷和乙酸乙酯精制得成品利托那韋。

8.根據權利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于：(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷由?(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(N-5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羥基己烷經脫保護基反應制得。