[發明專利]一種制備利托那韋的方法

有效

• 申請號: 201410604883.7
• 申請日: 2014-11-03
• 公開（公告）號: CN104341372A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 白躍飛;皮昌橋;韓曉丹;劉丹;孫董軍;劉九知;于河舟
• 申請（專利權）人: 東北制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28
• 代理公司: 沈陽世紀藍海專利事務所(普通合伙) 21232
• 代理人: 譚琦

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域中的一種制備利托那韋的方法。

背景技術

2011年，全球艾滋病感染患者3400多萬人，其中新增250萬，有170萬死于與其相關的疾病。據我國衛生部最新數據顯示，2011年我國艾滋病數達到20450例，同比2010年增長27.96%，死亡人數9224人，同比增長19.13%。

目前，抗HIV藥物的設計主要針對HIV復制周期中的自帶三個關鍵酶，即逆轉錄酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入過程。根據藥物作用靶點的不同，分六大類，即:?核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、進入抑制劑(EIs)、整合酶抑制劑(IIs)和CCR5受體拮抗劑等。1987年首個抗HIV藥物齊多夫啶(AZT)獲得上市,它屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑。沙奎那韋則是全球第一個獲批的蛋白酶抑制劑，1995年由羅氏開發并由FDA批準上市，在臨床上與核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)聯合治療晚期艾滋病患者顯示出了良好的效果，并由此開創了抗艾滋病治療的聯合用藥時代。

利托那韋(Ritonavir,?商品名Norvir)是一種HIV蛋白酶抑制劑,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性,由美國亞培制藥公司研制，用作抗病毒藥。蛋白酶抑制劑的機理是能可逆性地占據酶與底物作用的空間，使HIV蛋自酶不能與底物結合而水解相應的肽鍵肽，從而抑制新病毒組裝時所需的功能性酶和結構蛋白的合成，?阻礙病毒的成熟。PIs是上世紀90年代研制出的非常有效的抗病毒藥物，?它的出現大大延長了艾滋病感染者的壽命。

利托那韋是具有4個手性中心和兩個噻唑雜環的氨基醇化合物，目前文獻報道的合成路線并不多，主要是先構建氨基醇化合物的母核結構，其次再往上面分別接入兩個側鏈。目前，關于利托那韋的合成路線大同小異，合成路線主要有原研雅培公司申請的US5567823，該專利中采用N-甲基嗎啉作為縛酸劑，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷2先與氯甲酸異丁酯形成對應的酯類中間體，再與N-羥基丁二酰亞胺形成活潑的亞胺中間體，最后再與N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸1形成利托那韋，本法的操作條件和收率雖然可以，但由于需要價格較貴的N-羥基丁二酰亞胺和氯甲酸異丁酯，因此，從原料的成本上考慮，并未滿足真正的工業化生產。另外，原研雅培公司申請的WO9414436則采用了價格昂貴的EDC為縮合劑，同時使用了價格相對昂貴的弱堿HOBt，雖然在收率和操作的后處理方面簡單方便，但從成本上考慮，也不適合工業化的。廈門大學申請的專利CN1554647則采用固體三光氣來合成利托那韋，固體三光氣屬于易燃易爆物質，后處理過程也較繁瑣，從安全性角度考慮，并不適合大規模的工業化生產。

DEPBT，即?3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，CAS?號?為165534-43-0，英文名為?3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotr?iazin-4(3H)-one，美國專利申請?US7834043（受讓人：雅培公司，申請日：2004年?12月9日）公布了DEPBT?作為縮合劑用于制備反應的應用。該專利中以?DEPBT?為縮合劑，在?THF?和?N,?N-?二異丙基乙胺中反應，其收率僅為?55%，且其產品分離純化復雜，需要用層析柱分離，不適于工業化生產。因此，研制一種制備利托那韋的方法一直是急待解決的新課題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備利托那韋的方法，克服上述現有技術中的缺陷，采用DEPBT合成利托那韋的方法，該方法經濟可行、污染較少、安全環保、收率高、產品易分離、適合工業化生產。