[發明專利]一類取代雜環衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410603721.1
• 申請日: 2014-10-31
• 公開（公告）號: CN104356082A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 邱彥;李宇航;任杰;楊隆河;朱程剛
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07D263/26
• 分類號: C07D263/26;C07D413/06;C07D413/14;C07D207/28;C07D207/273;A61P29/00;A61P25/00;A61P25/04
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及取代雜環生物，尤其是涉及可抑制內源性大麻素NAAA和/或FAAH酶活性的一類取代雜環衍生物及其制備方法。

背景技術

四氫大麻酚作用的受體CB₁的發現促使科學家對該受體內源性配體進行研究。目前發現N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)，O-花生四烯酰乙醇胺(virodhamine，O-arachidonoylethanolamine)和花生四烯酰多巴胺(N-arachidonoyldopamine)等作用于大麻素受體的內源性大麻素。與前列腺素等脂類遞質一樣，這些內源性大麻素在體內并不蓄積，而是在局部按需合成，并且受到酶和受體的調控，能被其特異性的水解酶代謝成相應的脂肪酸和乙醇胺、甘油等物質，從而降低這類物質在體內的作用。

AEA是第一個被發現的內源性大麻素^[1-3]，主要激動CB₁受體和CB₂受體，可產生與THC等大麻提取物相似的藥理學功能。此外有報道，對瞬時電位陽離子通道(子類V，成員1)(transient?receptor?potential?cation?channel?subfamily?V?member?1，TRPV1)^[4-6]、G蛋白偶聯受體55(GPR55)^[7-11]、過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)^[12-15]也有較弱的激動作用。AEA是研究最為廣泛的兩個內源性大麻素，目前認為AEA是大麻素受體的部分激動劑。

除此之外，還有一部分脂肪酰基乙醇胺類脂質，例如：油酰乙醇胺(N-Oleoylethanolamide，OEA)、N-棕櫚酰乙醇胺(N-palmitoylethanolamide，PEA)雖不作用于大麻素受體，但是與AEA和2-AG有著相似的結構以及在內分泌調節方面有類似的功能，被稱之為類內源性大麻素物質。其中PEA和OEA通過作用于PPAR-α產生鎮痛抗炎和抑制食欲的作用^[16]；N-stearoylethanolamine(SEA)能夠促進腫瘤細胞的凋亡^[17]以及抑制食欲^[18]；油酰胺(Oleamide)具有調節睡眠等作用^[19]。

AEA能被特異性的脂肪酰胺水解酶(Fatty?acid?amide?hydrolase，FAAH)水解成花生四烯酸和乙醇胺而失去活性。FAAH在1996年克隆獲得，屬于酰胺水解酶(amidase?signature)家族，是第一個在哺乳動物中發現的此家族蛋白，存在于細胞內膜，并具有一段跨膜結合的α螺旋。FAAH蛋白由579個氨基酸構成，目前FAAH晶體結構已經獲得，水解底物AEA活性中心由典型的Ser-Ser-Lys三個氨基酸構成(Ser241-Ser217-Lys142)。FAAH最佳水解pH偏堿性(pH＝8～9)，在脂肪酸酰基乙醇胺類底物化合物中對AEA水解選擇性較高，此外還可水解OEA，PEA，OA等其他多種脂肪酸酰胺^[20-21]，但相對水解活性要弱。

在FAAH基因敲除鼠中，AEA水平在中樞和外周組織中顯著升高^[22]。小分子化合物抑制FAAH活性也能顯著提高AEA的水平，但動物表現出僵直、活動度降低、體溫降低等大麻樣副作用。目前，FAAH抑制劑在抗抑郁、抗焦慮、抗神經病理性疼痛等方面具有一定的作用。有些FAAH抑制劑在治療抑郁、關節炎性疼痛等方面已經進入臨床研究。FAAH抑制劑根據結構可以分為四大類：早期的AEA底物類似物、α-酮雜環類、氨基甲酸酯類和芳香脲類。