[發(fā)明專利]作為突變CFTR蛋白的調(diào)節(jié)劑的化合物及其在治療與CFTR蛋白失常相關(guān)的疾病中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410601165.4
• 申請日: 2011-06-20
• 公開（公告）號: CN104496840A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: N.奧多拉茲奇;P.杰倫凱維奇;G.維喬雷克;A.埃德爾曼;D.通德萊爾;J.弗里奇
• 申請（專利權(quán)）人: 波蘭科學(xué)院生物化學(xué)與生物物理研究所
• 主分類號: C07C233/65
• 分類號: C07C233/65;A61K31/194;A61P43/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11322
• 代理人: 龍淳

本申請是2011年6月20日提交的發(fā)明名稱為“作為突變CFTR蛋白的調(diào)節(jié)劑的化合物及其在治療與CFTR蛋白失常相關(guān)的疾病中的用途”、申請?zhí)枮椤?01180048679.6”的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及能夠改變突變CFTR蛋白的功能的新型蛋白調(diào)節(jié)劑，以及它們在治療與CFTR蛋白失常(malfunction)相關(guān)的疾病中的用途。本發(fā)明提供校正CFTR突變蛋白的細(xì)胞變化的組合物、藥物制劑和方法，其中CFTR突變是突變△F508-CFTR，或另一II類突變。

背景技術(shù)

囊性纖維化(也稱為CF或黏液粘稠病)是人類中最常見的致死性遺傳疾病之一。CF是遺傳常染色體隱性遺傳疾病，約影響2,500個活產(chǎn)兒中的1個兒童(1)。CF由cftr基因突變引起，其中cftr基因編碼具有上皮氯離子通道活性的囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑(CFTR蛋白)(2,3)。作為該蛋白功能受損的結(jié)果，出現(xiàn)與呼吸、消化系統(tǒng)以及男性生殖系統(tǒng)相關(guān)的嚴(yán)重癥狀(4)。截至目前，已經(jīng)確定并描述了1600多種的CFTR基因突變(5)。

基于引起CFTR蛋白失常的分子機(jī)制，CFTR基因突變被劃分為五類(6,7)。I類突變造成不完整長度的蛋白的形成，并常常涉及活性的完全喪失(例如，G542X)。II類突變引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中蛋白的異常成熟(maturation)。這些突變的作用是蛋白的過早退化(premature?degradation)。因此，CFTR并未到達(dá)其應(yīng)當(dāng)發(fā)揮作用的細(xì)胞膜處(例如，△F508、△I507、S549R)(8)。具有III類突變的基因產(chǎn)物被適當(dāng)?shù)睾铣伞⑥D(zhuǎn)運(yùn)并結(jié)合到細(xì)胞膜中，但是由于蛋白的異常調(diào)控而具有降低的活性。

這些突變經(jīng)常位于一個核苷酸結(jié)合域中(例如，G551D/S)。IV類突變造成跨膜蛋白的結(jié)構(gòu)異常并因此降低氯通道的傳導(dǎo)(例如，R117H、R334W)。改變mRNA穩(wěn)定性的突變?yōu)閂類的CFTR基因突變(3849+10kbC->T,5T)。

存在于約90％患者(9)的至少一個等位基因中的最普遍突變是CFTR氨基酸序列第508位苯丙氨酸的缺失(△F508CFTR)。這是造成蛋白的過早退化的II類突變的典型實(shí)例(8,10)。該突變(在氯化物陰離子跨過質(zhì)膜流出細(xì)胞(11)以及鈉離子移動入細(xì)胞(12)的那些情形中)與水-電解質(zhì)失調(diào)相關(guān)并造成病理癥狀的出現(xiàn)。一些最嚴(yán)重的癥狀包括在上、下氣道中出現(xiàn)壅塞和黏液黏度增加，引起肺部損傷。這些癥狀創(chuàng)造出對于由例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas?aeruginosa)引起的細(xì)菌感染的發(fā)展有利的環(huán)境。而且，CFTR蛋白的失常導(dǎo)致外分泌胰管的阻塞以及相關(guān)的消化疾病(13)。

CFTR是具有1480個氨基酸并被分類為ABC(ATP結(jié)合盒)轉(zhuǎn)運(yùn)子的糖蛋白。該蛋白由5個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。有兩個核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域(NBD1和NBD2)，調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域(RD)和兩個結(jié)構(gòu)跨膜域(TMD1和TMD2)。蛋白活性由催化調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域(RD)的磷酸化的cAMP依賴型蛋白激酶(PKA)調(diào)控，還通過將兩個ATP分子結(jié)合至NBD1和NBD2結(jié)構(gòu)域而進(jìn)行調(diào)控(14)。

在公開物WO2005120497(US20080319008)中，描述了增加CFTR突變蛋白的活性(離子轉(zhuǎn)運(yùn))的化合物及其用途。該發(fā)明還提供增加CFTR突變蛋白(即，△F508CFTR、G551D-CFTR、G1349D-CFTR或D1152H-CFTR)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性的組合物、藥物制劑和方法，其可用于治療囊性纖維化(CF)。本發(fā)明的組合物和藥物制劑可以包括一種或多種含苯基甘氨酸的化合物或含磺胺的化合物或其類似物或衍生物。

在公開物WO2009051910中，描述了增加CFTR突變蛋白的離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性的化合物及其用途。該發(fā)明提供用于增加突變CFTR的活性的組合物、藥物制劑和方法。組合物、藥物制劑和方法可用于與突變CFTR相關(guān)的研究和疾病治療，例如囊性纖維化。該發(fā)明的組合物和藥物制劑可以包括一個或多個含有苯基甘氨酸的化合物，或其類似物或衍生物。

專利公開US5948814描述染料木黃酮(genistein)化合物在治療CF中的用途。描述了一種通過在含有突變CFTR的細(xì)胞中產(chǎn)生CFTR功能來治療囊性纖維化的方法以及用于治療的治療組合物。治療方法包括對患有囊性纖維化的患者施用有效量的染料木黃酮、或染料木黃酮類似物和衍生物。