[發明專利]具有超聲造影和光熱治療性能的制劑、其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410600718.4
• 申請日: 2014-10-31
• 公開（公告）號: CN104288792B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 邢占文;陳瑤;劉衛衛
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明屬于醫用制劑領域，具體涉及一種具有超聲造影和光熱治療性能的制劑、其制備方法與應用。

背景技術

腫瘤診斷是腫瘤治療的前提，選擇合適的診斷制劑，將腫瘤可視化，精確定位腫瘤及其擴散范圍，對于腫瘤治療具有重要意義。目前臨床上常用的醫學影像診斷手段中，超聲診斷以其突出的許多優點，如直觀、無輻射、價格便宜、可實時顯像以及適用于床旁等，在腫瘤的診斷中具有舉足輕重的地位。

超聲造影劑是一類能夠顯著增強超聲散射信號的診斷試劑，通常是直徑為幾百納米至幾十微米的包膜微氣泡，大多數情況下微泡的成膜材料包括白蛋白、表面活性劑、脂質和高分子材料等，它們用來形成保護層阻止微泡內的氣體向外部彌散，同時防止微泡間的融合。泡內氣體通常是空氣、氮氣、二氧化碳、氟碳氣體、氟硫氣體等。超聲造影劑的出現，彌補了常規超聲診斷的缺陷與不足，區別正常組織與病變組織不同的血流灌注，顯著增加兩者之間的影像對比度，從而為疾病的診斷和治療提供更多的依據。超聲造影劑除了作為診斷藥劑外，也在不斷地向其他領域發展，比如促進血栓溶解、栓塞治療腫瘤、促進基因轉染和藥物體內運輸定點釋放等方向得到了廣泛的研究并展現出廣闊而誘人的應用前景。

另一方面，近紅外激光誘導的腫瘤光熱治療引起了人們的廣泛關注，這種治療方法是利用特殊的光熱轉換材料對近紅外光的吸收，并將吸收的光能轉化為熱量，使腫瘤部位溫度升高，從而誘導細胞凋亡或對細胞產生直接致死效應的一種治療方法。由于近紅外光具有良好的組織滲透性，同時富集在腫瘤部位的光敏材料具有的強烈的近紅外吸收，所以，光熱治療能夠對腫瘤組織進行定點清除并且對正常組織具有較低的毒副作用，這使光熱治療有望發展成理想的替代傳統癌癥治療手段的腫瘤治療方法。

中國專利申請CN102614534A公開了一種基于金納米殼包覆高分子微囊的治療診斷制劑及其制備方法，該發明采用雙乳溶劑揮發法制備高分子微囊，而后在其表面進行金納米殼包覆，得到一種光熱診療一體化制劑。該發明存在如下缺點：(1) 雙乳溶劑揮發法制備高分子微囊時會殘留有機溶劑，影響其進一步應用；(2) 制備過程繁瑣，所得微囊粒徑分布較寬，與臨床用超聲探頭頻率不能有效吻合。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有超聲造影和光熱治療性能的制劑及其制備方法；得到的具有超聲造影和光熱治療性能的制劑同時具有超聲造影成像和光熱治療功能，可用于超聲影像指引的光熱治療。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：一種具有超聲造影和光熱治療性能的制劑，該制劑為核殼結構，內核為空心SiO₂球，外殼為金納米殼；所述空心SiO₂球的內徑為200～3000nm，SiO₂殼厚度為10～100 nm；所述金納米殼厚度為1～200 nm。

上述技術方案中，所述空心SiO₂球內部包裹空氣、氮氣、氧氣、全氟丙烷、全氟丁烷、六氟化硫中的一種或幾種的組合物。

本發明還公開了一種具有超聲造影和光熱治療性能的制劑的制備方法，包括以下步驟：

（1）以直徑為200～3000 nm的高分子微球為模板，加入去離子水和異丙醇的混合溶劑得到混合液，再加入氨水調節pH值至8～11，然后加入正硅酸乙酯，水解30～60 min，再加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，反應3～6 h，取沉淀得到表面氨基化的核殼結構微球；去除模板，得到表面氨基化的空心SiO₂球；

（2）通過靜電吸附的方式，在步驟（1）得到的表面氨基化的空心SiO₂球表面修飾金納米粒子；以金納米粒子為晶種，通過還原劑還原氯金酸得到金納米殼包覆的空心SiO₂球；

（3）將步驟（2）得到的金納米殼包覆的空心SiO₂球分散于去離子水中，液氮驟冷，真空冷凍干燥，最后充入氣體，即得到具有超聲造影和光熱治療性能的制劑。

上述技術方案中，步驟（1）中，所述高分子微球為聚苯乙烯微球、三聚氰胺甲醛微球、聚甲基丙烯酸甲酯微球、聚丙烯酸微球、聚乙交酯微球、聚丙交酯微球、聚乙交酯丙交酯共聚物微球或聚己內酯微球；所述去離子水和異丙醇的體積比為1∶1～10；所述混合液中，高分子微球的質量濃度為0.01%～0.1%。