[發明專利]一種注射用吐溫80的精制方法

有效

• 申請號: 201410600291.8
• 申請日: 2014-10-31
• 公開（公告）號: CN104399083A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 帥放文;王向峰;章家偉
• 申請（專利權）人: 湖南爾康制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明公開了一種注射用吐溫80的精制方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術

吐溫80（Polysorbate80;Tween80）化學名稱為失水山梨醇油酸酯聚氧乙烯醚，作為難溶性藥物非腸道用制劑的助溶劑、乳化劑和穩定劑，因其安全有效，已載入諸多國家藥典中。但隨著近年來研究的不斷深入，發現其臨床注射使用會產生急性超敏反應、外周神經毒性、抑制P-糖蛋白活性以及肝毒性等不良反應。為滿足聚山梨酯80?注射用的臨床要求，需進一步提高其質量，而就質量標準而言，《歐洲藥典》和《英國藥典》對其控制較為嚴格，其主要表現在對其脂肪酸組成的控制更加明確。

現有的吐溫80制備方法主要由以下幾種：

方法1：山梨醇與油酸在堿性催化劑作用下同時發生脫水和酯化反應，得到失水山梨單油酸酯，再與20mol份數環氧乙烷縮合反應，得到吐溫80。

方法2：山梨醇在酸性或堿性催化劑作用下先脫水，得到失水山梨醇，再與油酸酯化得到失水山梨醇單油酸酯，最后與約20摩爾份數環氧乙烷縮合反應，得到吐溫80。

現有的吐溫80精制方法主要有以下幾種：

方法1：濁點萃取法，利用利用聚乙二醇類非離子表面活性劑的“濁點”特性進行聚山梨酯80?精制工藝研究?？紤]到聚山梨酯80?的濁點較高（約85℃），故首先于水相體系中加入適量電解質使其濁點降低，再采用乙酸乙酯萃取分離，萃取液置旋轉蒸發器中，于一定條件下回收并除盡溶劑后即得。

方法2：將吐溫80按常規方法裝柱，先用乙酸乙酯/丙酮/水的洗脫液洗脫，再用甲醇或乙醇洗脫，收集甲醇或乙醇洗脫液，減壓濃縮得到純化后的吐溫80。

現有技術對吐溫80的純化存在一定的缺陷。首先是對有機性雜質分離不夠徹底，用單一溶劑對吐溫80純化時，會使得有有機溶劑相容性雜質不能得到有效的去除。而采用多溶劑體系對產品進行純化時，在最終產品中會攜帶有機溶劑。多溶劑體系對產品的分離效果較單溶劑體系來說對產品中有機溶劑相容性雜質分離效果好，但是殘留的有機很難完全從產品中完全去除，殘留的多種有機溶劑對注射劑級別的吐溫80的品質影響較大。

發明內容

本發明采用階段性控溫，在層析柱中用水做為流動相對吐溫80進行分離。具體方法為將一定質量的吐溫80與水混合加熱至一定溫度，然后在一定壓力下上樣，在柱子中保溫一段時間后然后在室溫下繼續分離。收集特定時間段的流動相，減壓蒸餾得到注射用的吐溫80。

本發明可以通過以下方案實現：

在填充柱中用水作為流動相，在一定壓力、溫度對市售吐溫80和去離子水配制成的一定濃度的溶液進行分離，收集一定時間段的產品，減壓蒸餾除去水后得到注射用吐溫80。所述壓力在0.1-0.9MPa之間，并且在柱子入口處至柱長×0.35處采用保溫套對柱身進行保溫，使該段柱內溫度在80-90℃維持10-30min，10-30min后撤除保溫套；以層析柱入口為起點，柱長×0.35位置至柱長×0.5位置之間采用冷卻水降溫，以層析柱入口為起點柱長×0.5位置柱內的溫度保持在20-30℃。

進一步的，填充柱采用二氧化硅、羥丙基葡聚糖凝膠、氧化鋁中的一種，其長度為0.8-1.4m，內徑為0.25m。

進一步的，待分離料液為吐溫80的水溶液，其質量分數為12-30%。

進一步的，所述進料口壓力在0.25-0.8MPa之間。

進一步的，為獲得更好的分離效果，在層析柱入口處至柱長×0.35處采用保溫套對柱身進行保溫，保持該段柱內的溫度在85-90℃時間為10-30min，在10-30min后撤除保溫套；以層析柱入口為起點，柱長×0.35位置至柱長×0.5位置的層析柱壁采用冷卻水降溫，使得從層析柱入口處為起點柱長×0.5的位置柱內溫度保持在20-30℃。

在進柱分離之前，待分離吐溫80溶液的配制方法為：稱取一定量的吐溫80，加入到去離子水中，在室溫下攪拌均勻，預熱至70-85℃備用，之后將該料液加入到層析柱上。