[發明專利]作為突變CFTR蛋白的調節劑的化合物及其在治療與CFTR蛋白失常相關的疾病中的用途

無效

• 申請號: 201410598509.0
• 申請日: 2011-06-20
• 公開（公告）號: CN104478800A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: N.奧多拉茲奇;P.杰倫凱維奇;G.維喬雷克;A.埃德爾曼;D.通德萊爾;J.弗里奇
• 申請（專利權）人: 波蘭科學院生物化學與生物物理研究所
• 主分類號: C07D219/10
• 分類號: C07D219/10;A61K31/496;A61P43/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳

本申請是2011年6月20日提交的發明名稱為“作為突變CFTR蛋白的調節劑的化合物及其在治療與CFTR蛋白失常相關的疾病中的用途”、申請號為“201180048679.6”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及能夠改變突變CFTR蛋白的功能的新型蛋白調節劑，以及它們在治療與CFTR蛋白失常(malfunction)相關的疾病中的用途。本發明提供校正CFTR突變蛋白的細胞變化的組合物、藥物制劑和方法，其中CFTR突變是突變△F508-CFTR，或另一II類突變。

背景技術

囊性纖維化(也稱為CF或黏液粘稠病)是人類中最常見的致死性遺傳疾病之一。CF是遺傳常染色體隱性遺傳疾病，約影響2,500個活產兒中的1個兒童(1)。CF由cftr基因突變引起，其中cftr基因編碼具有上皮氯離子通道活性的囊性纖維化跨膜轉運調節劑(CFTR蛋白)(2,3)。作為該蛋白功能受損的結果，出現與呼吸、消化系統以及男性生殖系統相關的嚴重癥狀(4)。截至目前，已經確定并描述了1600多種的CFTR基因突變(5)。

基于引起CFTR蛋白失常的分子機制，CFTR基因突變被劃分為五類(6,7)。I類突變造成不完整長度的蛋白的形成，并常常涉及活性的完全喪失(例如，G542X)。II類突變引起內質網和高爾基體中蛋白的異常成熟(maturation)。這些突變的作用是蛋白的過早退化(premature?degradation)。因此，CFTR并未到達其應當發揮作用的細胞膜處(例如，△F508、△I507、S549R)(8)。具有III類突變的基因產物被適當地合成、轉運并結合到細胞膜中，但是由于蛋白的異常調控而具有降低的活性。

這些突變經常位于一個核苷酸結合域中(例如，G551D/S)。IV類突變造成跨膜蛋白的結構異常并因此降低氯通道的傳導(例如，R117H、R334W)。改變mRNA穩定性的突變為V類的CFTR基因突變(3849+10kbC->T,5T)。

存在于約90％患者(9)的至少一個等位基因中的最普遍突變是CFTR氨基酸序列第508位苯丙氨酸的缺失(△F508CFTR)。這是造成蛋白的過早退化的II類突變的典型實例(8,10)。該突變(在氯化物陰離子跨過質膜流出細胞(11)以及鈉離子移動入細胞(12)的那些情形中)與水-電解質失調相關并造成病理癥狀的出現。一些最嚴重的癥狀包括在上、下氣道中出現壅塞和黏液黏度增加，引起肺部損傷。這些癥狀創造出對于由例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas?aeruginosa)引起的細菌感染的發展有利的環境。而且，CFTR蛋白的失常導致外分泌胰管的阻塞以及相關的消化疾病(13)。

CFTR是具有1480個氨基酸并被分類為ABC(ATP結合盒)轉運子的糖蛋白。該蛋白由5個結構域構成。有兩個核苷酸結合結構域(NBD1和NBD2)，調節結構域(RD)和兩個結構跨膜域(TMD1和TMD2)。蛋白活性由催化調節結構域(RD)的磷酸化的cAMP依賴型蛋白激酶(PKA)調控，還通過將兩個ATP分子結合至NBD1和NBD2結構域而進行調控(14)。

在公開物WO2005120497(US20080319008)中，描述了增加CFTR突變蛋白的活性(離子轉運)的化合物及其用途。該發明還提供增加CFTR突變蛋白(即，△F508CFTR、G551D-CFTR、G1349D-CFTR或D1152H-CFTR)的離子轉運活性的組合物、藥物制劑和方法，其可用于治療囊性纖維化(CF)。本發明的組合物和藥物制劑可以包括一種或多種含苯基甘氨酸的化合物或含磺胺的化合物或其類似物或衍生物。

在公開物WO2009051910中，描述了增加CFTR突變蛋白的離子轉運活性的化合物及其用途。該發明提供用于增加突變CFTR的活性的組合物、藥物制劑和方法。組合物、藥物制劑和方法可用于與突變CFTR相關的研究和疾病治療，例如囊性纖維化。該發明的組合物和藥物制劑可以包括一個或多個含有苯基甘氨酸的化合物，或其類似物或衍生物。

專利公開US5948814描述染料木黃酮(genistein)化合物在治療CF中的用途。描述了一種通過在含有突變CFTR的細胞中產生CFTR功能來治療囊性纖維化的方法以及用于治療的治療組合物。治療方法包括對患有囊性纖維化的患者施用有效量的染料木黃酮、或染料木黃酮類似物和衍生物。