[發(fā)明專利]一種可降解的酸敏型聚天冬酰胺共聚物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410597695.6
• 申請(qǐng)日: 2014-10-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104592522A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴箭;李倩倩;陳維聰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G81/00
• 分類號(hào): C08G81/00;C08B37/02;C08G69/14;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 任重

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種共聚物，更具體地，涉及一種可降解的酸敏型聚天冬酰胺共聚物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤的產(chǎn)生是多種原因長(zhǎng)期作用的結(jié)果，而非瞬時(shí)爆發(fā)，而最有希望用于臨床的基因治療很大程度只是針對(duì)一種變異基因產(chǎn)生效果，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足現(xiàn)今對(duì)腫瘤治療的需求，因此通過(guò)多種治療方式的協(xié)同作用，改進(jìn)單一治療的不足，發(fā)揮多種治療的協(xié)同作用，有望明顯改善腫瘤的治療效果。目前已經(jīng)在臨床上使用的主要是多種藥物的聯(lián)合治療，此種方式雖然在一定程度上降低了給藥劑量，增加了療效，但是如果機(jī)體產(chǎn)生生理反應(yīng)，很難準(zhǔn)確判定是由于那種藥物產(chǎn)生作用，增加了治療的難度。

????將新興的基因治療和傳統(tǒng)的化學(xué)治療聯(lián)合，一方面通過(guò)給予特定的基因，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，降低化療藥物的劑量，減少毒副作用以及多藥耐藥的產(chǎn)生；另一方面化療藥物具有增強(qiáng)基因表達(dá)的效應(yīng)，可誘導(dǎo)死亡受體的激活并進(jìn)一步觸發(fā)細(xì)胞凋亡。因此聯(lián)合傳遞治療基因與藥物的腫瘤治療方法不僅可以提高基因的轉(zhuǎn)染效率而且增強(qiáng)了藥物的治療效果，降低了給藥劑量，提高生物利用度，作為新興的腫瘤治療理念，被越來(lái)越多的人所關(guān)注，并以驚人的速度快速發(fā)展。但這種新型藥物與基因的遞送系統(tǒng)，存在著相當(dāng)?shù)膹?fù)雜性與挑戰(zhàn)性，藥物的釋放特別緩慢，在體外釋放的120?h僅有不到20%的藥物釋放出來(lái)，而基因作用的時(shí)間一般在72?h之內(nèi)，因此迫切需要將新的材料引入基因和藥物的聯(lián)合傳輸系統(tǒng)才能獲得更好的藥物和基因的協(xié)同治療效果。

????利用腫瘤部位特殊的生理環(huán)境釋放藥物或者基因的智能型聚合物載體引起了廣泛的關(guān)注。腫瘤部位特殊的生理環(huán)境或者外加的刺激因子可將原先非活化的納米粒子激活，增強(qiáng)其與細(xì)胞的相互作用，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)納米粒子的攝取；進(jìn)入細(xì)胞后，胞內(nèi)的生理環(huán)境（如較強(qiáng)的還原條件或較高的溫度或較低的內(nèi)涵體/溶酶體pH）可進(jìn)一步促進(jìn)包覆物從載體中釋放以發(fā)揮功能。將這種智能型的基團(tuán)引入到基因與藥物聯(lián)合傳輸體系，制備出敏感性雙載體，有望克服目前雙載體體系存在的一些問(wèn)題。不過(guò)，目前都是將藥物通過(guò)酸敏官能團(tuán)鍵接于聚合物載體上，這種化學(xué)鍵接的方式不僅制備繁瑣，而且破壞了藥物結(jié)構(gòu)，可能會(huì)使藥效減低，因此如何設(shè)計(jì)合成高效、低毒的智能型聚合物載體是目前聯(lián)合傳輸體系最需要解決的問(wèn)題之一，由此對(duì)材料的革新迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有單一藥物或基因治療的不足，以及聯(lián)合傳輸體系藥物釋放難以控制的問(wèn)題，提供一種可聯(lián)合傳輸基因與藥物的并可促進(jìn)負(fù)載藥物定點(diǎn)釋放的酸敏感高分子納米藥物載體材料。

????首先提供一種可降解的酸敏型聚天冬酰胺共聚物，所述的共聚物的親水段為多乙烯亞胺接枝的聚天冬氨酸，所述共聚物的疏水段為縮醛化葡聚糖。

????所述的多乙烯亞胺接枝的聚天冬氨酸與縮醛化葡聚糖的分子量的比為1:1～10。

????所述的多乙烯亞胺為直鏈型多乙烯亞胺，分子量為100～500g/mol。

????所述聚天冬氨基酸為單體單元為帶有活性側(cè)基的L型天冬氨酸，所述的聚天冬氨酸的分子量為3602?g/moL。

????更進(jìn)一步提供一種權(quán)上述的聚天冬酰胺共聚物的制備方法，包括以下步驟：

S1.?端醛基葡聚糖與丙炔單反應(yīng)，制備出端炔基葡聚糖，

S2.?根據(jù)預(yù)期共聚物中疏水端縮醛化葡聚糖的分子量，將端炔基葡聚糖的羥基在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行縮醛化反應(yīng)，得到疏水性的縮醛化葡聚糖；

S3.?端疊氮的丙胺引發(fā)L型田東氨酸卞酯的N-羧酸酐開(kāi)環(huán)聚合，制備端疊氮的聚天冬氨酸芐酯；

S4.?利用點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，將S2的得到的疏水性的縮醛化葡聚糖和S3所得的端疊氮的聚天冬氨酸芐酯結(jié)合,得到縮醛化葡聚糖-聚天冬氨酸芐酯；

S5.?通過(guò)胺解反應(yīng)，將多乙烯亞胺連接到S4所得的縮醛化葡聚糖-聚天冬氨酸芐酯的聚氨基酸側(cè)鏈，引入親水基團(tuán)多乙烯亞胺，得到最終產(chǎn)物縮醛化葡聚糖-多乙烯亞胺接枝聚天冬酰胺共聚物。

????S2所述的縮醛化反應(yīng)為用二甲氧基丙烯在吡啶對(duì)甲苯磺酸的作用下對(duì)端炔基葡聚糖的羥基進(jìn)行縮醛化反應(yīng)。

????根據(jù)需求提供一種上述的酸敏型聚天冬酰胺共聚物在制備藥物載體中的應(yīng)用。

再提供一種藥物載體，包含上述的酸敏型聚天冬酰胺共聚物。

為了進(jìn)一步的說(shuō)明本發(fā)明，進(jìn)行以下解釋：