[發明專利]共載紫杉醇和增敏劑的納米脂質體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410595772.4
• 申請日: 2014-10-30
• 公開（公告）號: CN104337807A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 陳家念;傅曉波;李亭;沈星燦;王先富;吳德文;蔣邦平;紀仕辰;覃江克;劉冬成;黃春秋
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;A61K9/127;A61P35/00;A61K31/337
• 代理公司: 桂林市華杰專利商標事務所有限責任公司 45112
• 代理人: 巢雄輝

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥，具體涉及一種共載紫杉醇和增敏劑的納米脂質體及其制備方法與應用。另外也涉及一種結構新穎的增敏劑3-(2-噻吩基)苯并[5,?6]香豆素。

背景技術

紫杉醇（Paclitaxel，或Taxol，縮寫PTX），最初是由兩位美國化學家Wani和Wall于1963年從生長在美國西部大森林中的一種被稱為太平洋杉的樹皮和木材中分離得到，并發現它具有廣泛的抗惡性腫瘤作用（Wani?MC,?Taylor?HL,?Wall?ME,?et?al.?Plant?antitumor?agents.?VI.?The?isolation?and?structure?of?taxol,?a?novel?antileukemic?and?antitumor?agent?from?Taxus?brevifolia.?J?Am?Chem?Soc,?1971,?93(9):?2325-?2327.）。該活性成分在植物中含量極低，直到1971年，通過X-射線衍射分析才確定了其結構。1994年7月，美國FDA批準PTX作為一種新型抗微管、抗癌藥物進入市場?，F已作為治療多種腫瘤，如乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌等的一線用藥，對宮頸癌、大腸癌、原發性肝癌、直腸癌也有比較顯著的療效。研究發現，PTX與β微管蛋白結合，影響α、β微管蛋白二聚體與微管間的動態平衡，促進微管蛋白組裝成微管，并使已組裝的微管凝結、聚集，阻滯其解聚成亞單位，使細胞周期停滯于G₂/M期（Rowinsky?EK,?Donehower?RC.?Paclitaxel?(taxol).?N?Engl?J?Med,?1995,?332(15):?1004-1014.）。

然而，PTX難溶于水（<?0.3?μg/mL），制成注射劑有一定的困難(Kakinoki?A,?Kaneo?Y,?Tanaka?T,?et?al.?Synthesis?and?evaluation?of?water-soluble?poly(vinyl?alcohol)-paclitaxel?conjugate?as?a?macromolecular?prodrug.?Biol?Pharm?Bull,?2008,?31(5):?963-969.)。目前臨床使用的PTX注射液有國產的紫素，泰素，進口的紫杉醇注射液?(美國BMS公司)，Anzatax?(澳大利亞Fauliding公司)?等產品，這些產品均采用了表面活性劑增溶法，即以非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor?EL）與乙醇以1?:?1的比例組成的混合液來穩定和溶解制劑中的PTX，解決PTX不溶于水的缺點，達到靜脈給藥目的（Zhang?JA,?Anyarambhatla?G,?Ma?L,?et?al.?Development?and?characterization?of?a?novel?Cremophor?EL?free?liposome-based?paclitaxel?(LEP-ETU)?formulation.?Eur?J?Pharm?Biopharm,?2005,?59(1):?177-187.）。但是，該劑型伴隨很多難以解決的臨床問題：（1）由于聚氧乙烯蓖麻油會引起體內組胺釋放，產生過敏反應、超過敏反應，如出現藥物性皮疹，呼吸急促，支氣管痙攣，低血壓等。有超過2％的嚴重過敏反應發生而引起死亡。（2）PTX的聚氧乙烯蓖麻油溶液存在穩定性和相容性的問題，如藥物一經稀釋PTX就易發生沉淀。（3）制劑使用過程繁瑣，病人順應性差。（4）PTX利用率低，靶向性差，有一定的神經毒性。由于這類PTX制劑缺乏靶向性，易造成藥物全身分布引起全身毒性；為了能夠清除腫瘤細胞或病灶，不得不加大給藥劑量，導致毒副作用增加。因此臨床上迫切需要研制出不含聚氧乙烯蓖麻油的PTX新型給藥系統，以克服目前PTX劑型的缺陷。