[發(fā)明專利]一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410595323.X
• 申請日: 2014-10-30
• 公開（公告）號: CN104382861A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王傳躍;周春萍;孟淑寶;章文星
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江美華鼎昌醫(yī)藥科技有限公司;志遙(上海)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K38/22
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所 33220
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料及藥物緩釋制劑的研究領(lǐng)域，具體是涉及一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

艾塞那肽是Exenatide-4的人工合成物。Exendin-4?是一種從美洲希拉巨蜥唾液中分離得到的含有39個氨基酸的天然多肽激素，與GLP-1有53%的序列同源性，不但具有類GLP-1促胰島素分泌的功能，而且其體內(nèi)穩(wěn)定性也遠高于GLP-1。

緩釋微球是隨著生物材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及藥物學(xué)的發(fā)展逐漸興起的一種醫(yī)藥制劑。它是一種生物物理靶向載藥制劑，粒徑大約在1-300μm之間，微球注射劑的本質(zhì)特征是作為藥物的承載著進入生物體內(nèi)，使藥物釋放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。

微球的載體材料按其來源可分為天然高分子材料、半合成高分子材料及合成高分子材料，具有生物相容性好、生物降解可控且降解產(chǎn)物毒性低、緩控釋等優(yōu)點，其含有親水基團，可以在體內(nèi)降解為二氧化碳和水，因此受到制劑研究者的青睞。聚乳酸-羥基乙酸共聚物可由乳酸和羥基乙酸聚合，或用丙交酯和乙交酯有機錫催化聚合。由于合成工藝不同，制得的聚乳酸-羥基乙酸共聚物分子量、丙交酯-乙交酯摩爾比、光學(xué)活性、鏈末端結(jié)構(gòu)不同，可能影響藥物的釋放。但可以通過改變自身共聚物中乳酸、羥基乙酸等的比例，從而改變其物理化學(xué)性質(zhì)，因而控制其降解速率，使其降解時間滿足所包藥物的要求。

該種制劑采用相分離法制備所得，此制備方法所得微球形狀不圓整，粒徑分布不一，有一定的突釋情況發(fā)生，且微球表面凹凸不平，更為重要的是，其在制備過程中工藝過程復(fù)雜，使用多種有機溶劑，環(huán)境友好性差，廢液的后期處理也存在較多問題。文獻報道中大多利用復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備，該方法也是此類藥物常用的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法，采用特殊材料包裹微球，該方法制得的艾塞那肽緩釋微球釋放緩慢，形狀較規(guī)整，粒徑分布均一。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑，包括以下組分：

艾塞那肽10-50mg和生物可降解基質(zhì)材料150-500mg；

所述艾塞那肽的濃度為10-200mg/ml；

所述的生物可降解基質(zhì)材料為聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯的共聚物，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚己內(nèi)酯的質(zhì)量比為1:2-4；

所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內(nèi)酯的分子量為2000-20000，且聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比為1-9:1。

一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，包括以下步驟：

（1）將聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物溶于二氯甲烷溶液中形成油相；

（2）將艾塞那肽與保護劑溶于水中形成內(nèi)水相，所述的艾塞那肽為10-50mg，所述的保護劑為5-50mg；

（3）將步驟（2）中的內(nèi)水相倒入步驟（1）中的油相中進行混合，超聲乳化，形成初乳；

（4）將步驟（3）中的初乳倒入聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min；

（5）將步驟（4）中的溶液在1000rmp的轉(zhuǎn)速下攪拌4h以上，揮發(fā)除去有機溶劑；

（6）將步驟（5）中的溶液離心，洗滌，收集微球，置于-20℃保存。

所述步驟（1）中的聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物在二氯甲烷溶液中的濃度為50-300mg/ml。

所述步驟（2）中的保護劑為甘露醇，所述甘露醇的濃度為1-20mg/ml。

所述步驟（3）中的超聲乳化時間為10-60s。

所述步驟（4）中的聚乙烯醇溶液濃度為0.02%-0.2%。

本發(fā)明的原理為：艾塞那肽是不穩(wěn)定的多肽，氨基酸序列在遇到強酸強堿或高溫時都會受到影響。因此，通過改變包裹艾塞那肽的共聚物成分及比例，可以有效控制藥物的釋放。所以以聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物作為生物可降解基質(zhì)，使微球穩(wěn)定性良好，能夠緩慢釋放。本發(fā)明配方和工藝操作簡單，注意點明確，是可行的，可重現(xiàn)的成熟的工藝，可放大生產(chǎn)。

本發(fā)明的有益效果如下：

????1、本發(fā)明制得的艾塞那肽緩釋微球制劑藥效作用明確，釋放緩慢，并且水復(fù)溶性好，雜質(zhì)含量水分等要求均符合要求，安全性好，見效快，利于患者的康復(fù)。