[發明專利]羅氟司特中間體及羅氟司特的制備方法

有效

• 申請號: 201410592820.4
• 申請日: 2014-10-29
• 公開（公告）號: CN104447244A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 晏柳清;田興華;翁生林
• 申請（專利權）人: 成都森科制藥有限公司
• 主分類號: C07C45/61
• 分類號: C07C45/61;C07C47/575;C07C51/16;C07C65/26;C07D213/75
• 代理公司: 成都宏順專利代理事務所(普通合伙) 51227
• 代理人: 周永宏

1.一種羅氟司特I級中間體的制備方法，其特征在于步驟如下：

向盛有3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛的反應器中加入溶劑N,N-二甲基甲酰胺，攪拌均勻后，在35～40℃的水浴條件下加入催化劑碳酸鉀和溴甲基環丙烷，之后升溫至60～65℃進行縮合反應；反應結束后通過冰水浴冷卻降溫至5～15℃，滴加純水，攪拌至渾濁混懸狀態后靜置分層，分離出有機相，之后向水層中加入異丙醚萃取，萃取出的有機相與分離出的有機相合并后用純水清洗至少三次；再用飽和食鹽水洗滌至少一次，之后用硫酸鎂干燥至異丙醚溶液不渾濁及表面無水珠，最后減壓濃縮至無異丙醚味，得淺黃色至褐色油狀物即羅氟司特I級中間體；

所述3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛、溴甲基環丙烷和催化劑的質量比為10:2.5:1；

所述溶劑N,N-二甲基甲酰胺用于使3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛溶解完全。

2.根據權利要求1所述的羅氟司特I級中間體的制備方法，其特征在于縮合反應過程中每隔設定時間加入展開劑來監控原料3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛，若監控不到3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛，說明3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛消失，反應結束；所述展開劑為由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制而成。

3.根據權利要求1或2所述的羅氟司特I級中間體的制備方法，其特征在于所述異丙醚可以用異甲醚代替。

4.一種利用權利要求1制備的羅氟司特I級中間體制備羅氟司特II級中間體的方法，其特征在于步驟如下：

向盛有羅氟司特I級中間體的反應器中加入溶劑冰乙酸，攪拌至羅氟司特I級中間體完全溶解；加入氨基磺酸，冰水浴攪拌30～40min，之后降溫至5～15℃，保持上述溫度范圍，滴加亞氯酸鈉的水溶液，滴加完成后，在上述溫度范圍內繼續攪拌進行加成反應；反應結束后滴加純水，攪拌至渾濁混懸狀態，然后過濾、水洗、烘干得到羅氟司特II級中間體的粗品；向到羅氟司特II級中間體粗品中加入無水乙醇和純水，在60～65℃加熱溶解后，立即降溫至0～10℃范圍內冷卻析晶至粗品完全吸出；過濾后加入正己烷洗滌，然后真空烘干得到白色至類白色粉末即為羅氟司特II中間體；

所述羅氟司特I級中間體、氨基磺酸和亞氯酸鈉的質量比為10:2:1；

所述亞氯酸鈉的水溶液是按照每56.0g亞氯酸鈉加入150ml純水配成；

用于溶解羅氟司特II級中間體粗品的無水乙醇和純水按照體積比2:1加入。

5.根據權利要求4所述的羅氟司特II級中間體的制備方法，其特征在于氧化反應過程中每隔設定時間，加入展開劑來監控羅氟司特I級中間體，若監控不到羅氟司特I級中間體，說明羅氟司特I級中間體消失，反應結束；所述展開劑為由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制而成。

6.一種利用權利要求4制備的羅氟司特II級中間體制備羅氟司特的方法，其特征在于步驟如下：

(1)酰氯反應：向盛有羅氟司特II級中間體的反應器中依次加入溶劑甲苯和氯化亞砜，在磁力攪拌下升溫至85～95℃，攪拌至完全溶解無沉淀；冷卻至室溫，然后濃縮至干，再加入溶劑四氫呋喃待用；

(2)?；磻涸诹硪环磻髦屑尤隢aOH及溶劑四氫呋喃，于60～75℃水浴條件下攪拌，在15～30℃下滴加3-氨基-2,4-二氯吡啶的有機溶液，滴加完畢后繼續攪拌至溶液澄清；再用冰水浴冷卻保持溫度在5～15℃下滴加酰氯反應得到的有機溶液，滴加完畢后于5～15℃保溫攪拌至完成?；磻?；

(3)制得羅氟司特粗品：?；磻Y束后滴加稀酸調節pH值至2～3，再加入純水進行分液，對分液后的水溶液中加入溶劑a進行萃取，萃取獲得的有機相與分液后獲得的有機相合并后依次用飽和碳酸鈉溶液和純水洗滌至少一次，再用飽和食鹽水洗滌至少兩次，最后于有機相中加入活性炭攪拌脫色，經常規過濾、減壓濃縮至干得到白色至類白色粉末即羅氟司特粗品；

(4)制得羅氟司特精品：羅氟司特粗品經純化后得到白色至類白色粉末，即為羅氟司特精品；

所述羅氟司特II級中間體、氯化亞砜、NaOH和3-氨基-2,4-二氯吡啶的質量比為10:2:1.5：1.5；

所述溶劑a為乙酸乙酯、乙酸己酯中的至少一種；

所述3-氨基-2,4-二氯吡啶的有機溶液是按照每75.4g3-氨基-2,4-二氯吡啶加入400ml四氫呋喃配成的。