[發明專利]羅氟司特中間體及羅氟司特的制備方法

有效

• 申請號: 201410592820.4
• 申請日: 2014-10-29
• 公開（公告）號: CN104447244A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 晏柳清;田興華;翁生林
• 申請（專利權）人: 成都森科制藥有限公司
• 主分類號: C07C45/61
• 分類號: C07C45/61;C07C47/575;C07C51/16;C07C65/26;C07D213/75
• 代理公司: 成都宏順專利代理事務所(普通合伙) 51227
• 代理人: 周永宏

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及羅氟司特中間體及羅氟司特的制備方法。

背景技術

羅氟司特(Roflumi?last)，化學名：3-(環丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，其CAS號為：162401-32-3，為瑞士Nycomed?GmbH公司開發的用于治療氣管支氣管哮喘、慢性阻塞肺炎的口服抗炎藥。羅氟司特是一種有選擇性的苯甲酰胺類第二代磷酸二酯酶IV抑制劑，通過抑制PDE4酶活性，阻斷導致COPD的肺部炎癥過程，從而減輕患者癥狀、防止疾病惡化。

原羅氟司特制備方法存在以下幾個方法缺陷：(1)反應條件不明確，反應不完全；(2)合成反應步驟多，合成條件復雜，不易掌握；(3)生產試劑、試藥貴，生產收率低，生產成本高。

發明內容

本發明的目的在于針對上述現有技術的不足，提供了改進的羅氟司特中間體及羅氟司特的制備方法，以解決現有工藝中存在的反應步驟多、合成條件復雜、不易掌握等缺點。

本發明提供的一種羅氟司特I級中間體，為具有結構式I的化合物：

上述羅氟司特I級中間體的制備方法是以3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛(RM1)為原料，與溴甲基環丙烷(RM2)經過縮合反應得到，其合成路線如下：

本發明給出的羅氟司特I級中間體的制備方法，步驟如下：向盛有RM1的反應器中加入溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，攪拌均勻后，在35～40℃的水浴條件下加入催化劑碳酸鉀和RM2，之后升溫至60～65℃進行縮合反應；反應結束后通過冰水浴冷卻降溫至5～15℃，?滴加純水，攪拌至渾濁混懸狀態后靜置分層，分離出有機相后，向水層中加入異丙醚萃取，萃取出的有機相與分離出的有機相合并后用純水清洗至少三次；再加入飽和食鹽水洗滌至少一次，之后用硫酸鎂干燥至異丙醚溶液不渾濁及表面無水珠，最后減壓情況下回收異丙醚，至剩余液體無異丙醚味，得淺黃色至褐色油狀物即羅氟司特I級中間體。

在上述具體制備羅氟司特I級中間體的方法中，異丙醚可以用異甲醚代替。

在上述具體制備羅氟司特I級中間體的方法中，3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛、溴甲基環丙烷和碳酸鉀的質量比為10:2.5:1。

上述羅氟司特I級中間體的制備方法中，溶劑DMF用于使3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛溶解完全。

上述羅氟司特I級中間體的制備方法中，縮合反應過程中每隔設定時間(如2h)加入展開劑來監控原料RM1，若監控不到RM1，說明RM1消失，反應結束；上述展開劑(TLC)為由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制而成。

上述羅氟司特I級中間體的制備方法中，減壓濃縮的目的是去除去異丙醚；對于減壓濃縮的工藝條件沒有特別限定，只要能實現上述目的即可。本發明在大量實驗基礎上給出的減壓濃縮的優選工藝條件為：減壓蒸餾溫度為30～65℃，減壓蒸餾壓強不高于0.1MPa；減壓濃縮的時間主要是根據原料量來定，一般減壓濃縮到剩余液體無異丙醚味程度即可。

本發明進一步提供了一種羅氟司特II級中間體，為具有結構式II的化合物：?

上述羅氟司特II級中間體的制備方法是以羅氟司特I級中間體為原料，與氨基磺酸、亞氯酸鈉經過加成反應得到，其合成路線如下：

本發明給出的羅氟司特II級中間體的制備方法具體步驟如下：向盛有羅氟司特I級中間體的反應器中加入溶劑冰乙酸，攪拌至羅氟司特I級中間體完全溶解；加入氨基磺酸，冰水浴攪拌30～40min，之后降溫至5～15℃，保持上述溫度范圍，滴加亞氯酸鈉的水溶液，滴加完成后，在上述溫度范圍內繼續攪拌進行加成反應；反應結束后滴加純水(加入的純水符合《中國藥典》2010版二部411頁純化水項規定)，攪拌至渾濁混懸狀態，然后過濾、水?洗、烘干得到羅氟司特II級中間體的粗品；向到羅氟司特II級中間體粗品中加入無水乙醇和純水，在60～65℃加熱溶解后，立即降溫至0～10℃范圍內冷卻析晶至粗品完全吸出；過濾后加入正己烷洗滌，然后真空烘干得到白色至類白色粉末即為羅氟司特II中間體。

上述羅氟司特II級中間體的制備方法中，羅氟司特I級中間體、氨基磺酸和亞氯酸鈉的質量比為10:2:1。

在上述具體制備羅氟司特II級中間體的方法中，滴加純水是為了使羅氟司特II級中間體的結晶細膩、緩慢而均勻。