[發明專利]六個用于創面修復的環二肽

在審

• 申請號: 201410592605.4
• 申請日: 2014-10-29
• 公開（公告）號: CN105622717A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 耿福能
• 申請（專利權）人: 四川好醫生藥業集團有限公司
• 主分類號: C07K5/12
• 分類號: C07K5/12;C07K1/16;C07K1/06;A61P1/04;A61P17/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明所屬生物醫藥領域，特別是一種用于創面修復的環二肽。

背景技術

2,5-二酮哌嗪類化合物(DKP)，又稱環二肽。該類化合物是由兩個氨基酸通 過肽鍵縮合環合而形成的，是自然界中存在最小的環肽類化合物，并且廣泛存在 于自然界，在人、脊椎動物、無脊椎動物、細菌和真菌中均有發現。2,5-二酮哌 嗪類化合物擁有兩個氫鍵給體和兩個氫鍵受體，因為氫鍵是受體與藥物相互作用 的主要方式之一，因而DKP的六元環在藥物化學中是一個重要的藥效團，已經發 現的許多有活性的天然產物中含有DKP的六元環結構，具有多種生物活性如廣譜 抗菌活性、抗腫瘤活性、調節免疫能力(劉友濤.幾種2,5-二酮哌嗪類化合物的 合成及其生物活性研究.2011)。本發明的發明人以脯氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、 組氨酸、酪氨酸、甘氨酸為原料合成的環二肽不僅具有廣譜的抗菌活性、抗腫瘤 活性、調節免疫功能，還發現了創面修復的功能。

創面是正常皮膚組織在外界致傷因子如外科手術、外力、熱、電流、化學物 質、低溫以及機體內在因素如局部血液供應障礙等作用下所導致的損害。常伴有 皮膚組織完整性的破壞以及一定量正常組織的丟失，同時，皮膚組織的正常功能 受損。常見的創面有燒燙傷、潰瘍、擦傷等。大范圍、深度的創面為外界的致病 菌提供了一個類似營養基的場所，這也是創面容易感染的原因。而環二肽是由兩 個氨基酸殘基通過肽鍵連接形成的肽在經過縮合成環狀的最小的環肽，在體內可 被二肽酶水解而成兩個游離氨基酸。在體內腸粘膜細胞上存在著吸收二肽的耗能 主動運轉體系，因此二肽比氨基酸更易于被吸收。將具有一定生理活性的環二肽 應用到創面中，可以有目的的降低創面的感染，提高機體的自身免疫能力，在外 界與機體的雙重作用下對創面進行修復。

未見以脯氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、組氨酸、酪氨酸、甘氨酸為原料合成的 環二肽在創面修復中的應用的報道出現。

發明內容

針對上述技術問題，本發明的目的在于提供一種用于創面修復的環二肽。

本發明所述的環二肽為環脯-苯丙二肽(pro-phe)、環脯-脯二肽(pro-pro)、 環脯-纈二肽(pro-val)、環脯-組二肽(pro-his)、環脯-酪二肽(pro-tyr)、 環脯-甘二肽(pro-gly)中的任意一種。

本發明所述的環二肽的制備方法為：

1.氨基酸的甲酯鹽酸鹽的制備：向適量甲醇與二氯亞砜的混合液中加入適量 的氨基酸，在室溫下攪拌。TLC跟蹤反應完成，減壓旋干溶劑，得到氨基酸的甲 酯鹽酸鹽。

2.中和縮合：取進行Boc氨基保護的脯氨酸與氨基酸的甲酯鹽酸鹽在含有THF (四氫呋喃)、吡啶、(Boc)₂O、DMAP(催化劑)的條件下進行中和縮合反應得 到N-叔丁氧羰基-脯氨酰氨基酸甲酯；

3.脫保護：在EtoAc(乙酸乙酯)和HCl的飽和溶液的作用下對步驟2中得到 的N-叔丁氧羰基-脯氨酰氨基酸甲酯進行氨基脫保護處理，得到脯氨酰氨基酸甲 酯；

4.環化：將步驟3中得到的脯氨酰氨基酸甲酯與甲醇混合，用NaHCO₃調節pH 后，加熱回流18-22小時，過濾,柱層析純化,得到所述的環二肽。

本發明所述的環二肽的制備方法，其中步驟1中所述的氨基酸為苯丙氨酸、 脯氨酸、纈氨酸、組氨酸、酪氨酸、甘氨酸中的任意一種。

有益效果：本發明所述的環二肽通過小鼠燒燙傷實驗與小鼠潰瘍實驗，結果 顯示本發明所述的環二肽具有良好的創面修復作用，且具有治療效果明顯，創面 愈合速度快、疤痕淺等優點。

具體實施方式

以下是結合具體試驗對本發明的說明，并不是對本發明保護范圍的限制。

實施例1本發明中所述的環二肽(環脯-苯丙二肽)的制備方法

主要藥品試劑：苯丙氨酸、經Boc氨基保護的脯氨酸

制備環pro-phe二肽的過程：

(1)苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的制備：向適量甲醇與二氯亞砜的混合液中加入苯丙 氨酸10g，在室溫下攪拌24h。TLC跟蹤反應完成，減壓旋干溶劑，得到苯丙氨酸 甲酯鹽酸鹽14.5g。