[發明專利]一種丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液的制備方法

在審

• 申請號: 201410588936.0
• 申請日: 2014-10-28
• 公開（公告）號: CN105616350A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 祖慶慶;李繼仁;葉芳
• 申請（專利權）人: 華仁藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/05;A61K47/12;A61P23/00
• 代理公司: 青島聯信知識產權代理事務所 37227
• 代理人: 高洋

技術領域

本發明涉及載藥乳劑工藝制備領域，特別涉及一種丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液的制備方 法。

背景技術

丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液適用于麻醉誘導和靜脈全身麻醉的維持，也可用于加強監護 病人接受機械通氣時的鎮靜，及無痛人工流產手術等。這種丙泊酚的乳狀注射液明顯降低了 病人的注射時的疼痛等不良反應。

丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液是由丙泊酚、注射用大豆油、注射用中鏈甘油三酸酯、注射 用卵磷脂、注射用甘油、注射用油酸、注射用水以固定比例組成的乳狀注射液，主藥丙泊酚 被承載在乳劑的小油滴之中。

制備工藝是乳劑大輸液生產工藝。稱量→配制→濾過→灌裝→滅菌→燈檢→包裝。

目前市場上丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射的生產制備工藝多采用的是丙泊酚脂肪乳注射液 的制備工藝，后者不含有注射用中鏈甘油三酸酯，該方法制備溫度較高，控氧比較寬松，只 有在灌裝階段控制溶氧，該方法導致主藥丙泊酚含量較低，雜質2，6-二異丙基-1，4-苯醌和 3,3',5,5'-四異丙基聯苯酚較高，甲氧基苯胺值較高。

市場上產品檢驗指標不理想的原因有以下幾點：

乳劑的制備溫度較高，一般在60攝氏度以上，溫度過低很難成乳，但是較高的制備溫度 對丙泊酚有分解作用，該方法導致主藥丙泊酚含量較低，雜質2，6-二異丙基-1，4-苯醌和3， 3',5,5'-四異丙基聯苯酚較高，甲氧基苯胺值較高。

對氧氣的控制比較寬泛，只有在灌裝之前對溶解氧進行控制。這導致丙泊酚乳劑在制備 過程中就被破壞分解，該方法導致主藥丙泊酚含量較低，雜質2，6-二異丙基-1，4-苯醌和3， 3',5,5'-四異丙基聯苯酚較高，甲氧基苯胺值較高。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液的制備方法，保護了 主藥丙泊酚的含量，降低了雜質2，6-二異丙基-1，4-苯醌和3,3',5,5'-四異丙基聯苯酚含量， 降低了甲氧基苯胺值含量。

本發明的技術方案是：

一種丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液的制備方法，包括如下的制備步驟：

步驟1：油相制備：取三孔燒瓶，抽真空，充氮氣，置換3次；表面持續通氮氣，投入 處方量的大豆油及中鏈甘油三酸酯MCT，加入處方量的丙泊酚，置水浴，升溫至55℃投入 處方量的卵磷脂，加入油酸，剪切均勻10min；油相制備完畢，充入氮氣密閉放置；

步驟2：水相制備：取三孔燒瓶，持續通氮氣，加入80％處方量的注射用水，55℃，加 入處方量的甘油攪拌均勻，加入97％依地酸鈣鈉8ppm，控制溶氧在5％以下，加入1mol/L 的氫氧化鈉溶液8～12滴；

步驟3：在氮氣保護下，將油相倒入甘油水相中，并用20％處方量的注射用水，充氮氣 除去溶氧，沖洗油相瓶，清洗液一并轉入水相；高速攪拌15min，制得初乳；初乳液面以上 持續充氮氣保護；

步驟4：均質，制得成乳；成乳溫度不高于50℃，持續通入氮氣；

步驟5：pH值調節，用1mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH到9.5～10.0；乳劑冷卻后，充 氮氣控氧到5％以下:；滅菌121℃、15min充氮滅菌；

步驟6：包裝，抽真空，封口；儲存25℃以下保存，不得冷凍。

優選的，步驟4所述均質的條件為低壓1次160/80，高壓4次700/80，低壓1次160/80。

優選的，步驟6所述包裝采用高阻隔外包加抗氧劑形式。

本發明所述的丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液處方如下：

2％濃度的處方

生產工藝過程中，油相、水相的制備溫度、高壓乳勻次數、產品的pH值、是否充氮等 都是比較關鍵的工藝參數，幾種工藝參數共同影響終產品脂肪乳的穩定性。其中，脂肪乳的 穩定性受氧氣影響較大，且丙泊酚易氧化，因而需要采用充氮的工藝。此外本發明還應考慮 了常規滅菌工藝對乳劑穩定性的影響。考慮到本品為脂肪乳注射液，不能采用溶液型注射液 常規的活性炭吸附處理的工藝，需通過對原輔料分別進行熱原控制以實現對終產品的控制。

本發明的有益效果是：