[發明專利]抗腫瘤藥物X-TOA的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201410587695.8
• 申請日: 2014-10-29
• 公開（公告）號: CN105622704B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 雷海民;王鵬龍;褚福浩;張宇忠;劉偉
• 申請（專利權）人: 思路迪（北京）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 北京市浩天知識產權代理事務所(普通合伙) 11276
• 代理人: 劉云貴

本發明提供了一類具有結構通式1的化合物的制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明由抗癌先導化合物TOA(專利201110055102.X)3位羥基與氨基酸的羧基通過酯鍵縮合而成；與TOA相比，該類化合物對肝癌、結腸癌、宮頸癌、胃癌等細胞系具有顯著地抑制作用；與順鉑相比，對正常細胞毒性較小；同時，其水溶性與TOA相比有明顯改善；特別適合制備治療腫瘤的藥物。

技術領域

本發明涉及藥物化學及藥理學領域，具體涉及到X-TOA結構通式及其合成和應用，藥理實驗證明該類化合物具有明顯的抗腫瘤作用，對正常細胞毒性很小；相比前體化合物TOA在對腫瘤的細胞的毒性得到提高，同時，改善其親水性。可用于制備預防和治療肝癌等癌癥.

X-TOA結構通式

其中，R代表甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、肌氨酸、焦谷氨酸、色氨酸和絲氨酸。

背景技術

中國專利ZL201110055102.X公開了抗癌先導化合物TOA，藥效學實驗表明，先導物TOA能較顯著抑制多種腫瘤細胞的體外增殖，而對正常細胞毒性較低；體內對S180小鼠肉瘤的生長有顯著抑制活性，并可提高荷瘤小鼠的脾指數，均呈劑量依賴關系。通過計算腫瘤橫截面積，可以清晰觀察到腫瘤體積、腫瘤橫截面積比明顯縮小，而毒副作用又顯著低于環磷酰胺。對腫瘤凋亡NF-κB信號通路研究發現，TOA給藥后可以顯著降低肉瘤小鼠P65、COX-2和VEGF的表達，并可抑制金屬蛋白酶-2的活性；此外，TOA還可明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜新生血管增生，具有抗血管生成的作用。單日連續給予TOA最大耐受量6000mg·kg^-1，觀察14天內，小鼠未出現毒性反應，優于環磷酰胺。然而，TOA水溶性差的缺點影響其口服吸收利用度。通過制劑學方法(如脂質體、微乳)對TOA進行包合，其生物利用度得到明顯改善；TOA/PVP固體分散體溶出率顯著提高，其相對生物利用度提高4倍；TOA微乳的相對生物利用度也提高了57倍。然而，通過化學方法改善TOA水溶性并提高生物活性的研究尚未開展。大量研究表明，氨基酸具有親水性，在改善疏水性藥物的水溶性、提高生物活性方面具有較好的作用。

本發明以抗腫瘤先導化合物(TOA)及氨基酸為起始原料進行化學拼合合成本發明化合物。對該類化合物的活性評價主要圍繞抗腫瘤活性展開，分別測試了類似物對4種癌癥細胞系(HepG2、HT-29、Hela、BGC-823)及犬腎上皮細胞(MDCK)的細胞毒活性；通過計算機軟件模擬組合物的ClogP；另外，通過Giemsa及DAPI染色的方法評價G-TOA對HePG2細胞形態的影響。

發明內容

本發明的目的之一是提供化合物X-TOA結構通式(式1)。

本發明的目的之二是提供X-TOA的制備方法。

本發明的目的之三是提供X-TOA在制備抗腫瘤藥物中的應用。

其中，R代表甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、肌氨酸、焦谷氨酸、色氨酸和絲氨酸。

本發明化合物編號及結構式如下：

本發明化合物按如下三種方法制備：

(1)將TOA溶于有機溶劑，與Boc-氨基酸在縮合劑、催化劑條件下縮合，然后酸性條件中脫Boc-保護基生成G-TOA、A-TOA、P-TOA、L-TOA、I-TOA、V-TOA；