[發(fā)明專(zhuān)利]一種鹽酸帕洛諾司瓊化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410586901.3
• 申請(qǐng)日: 2014-10-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105622601A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程訓(xùn)官;汪東海;萬(wàn)華;馮衛(wèi);楊麗紅;王利
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D453/02
• 分類(lèi)號(hào): C07D453/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備高純度的鹽酸帕洛諾司瓊的新的生產(chǎn)工藝，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetronhydrochloride，商品名Aloxi)是由瑞士Helsinn公司開(kāi)發(fā)的 新一代選擇性5-HT3受體拮抗劑，化學(xué)名為：鹽酸帕洛司瓊化合物，2003年7月25日該產(chǎn)品 獲美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，臨床上用于治療中度或高度致嘔性化療引發(fā)的急性 和遲發(fā)性惡心嘔吐；其結(jié)構(gòu)如式I所示:

最早報(bào)道鹽酸帕洛諾司瓊合成的文獻(xiàn)是美國(guó)專(zhuān)利US5202333，該專(zhuān)利公開(kāi)了鹽酸帕洛 諾司瓊的制備方法及含鹽酸帕洛諾司瓊的藥用組合物在治療放化療引起的嘔吐、疼痛、胃 腸道紊亂等中的應(yīng)用；另外在美國(guó)專(zhuān)利US5510486中公開(kāi)了一種新的鹽酸帕洛諾司瓊的合 成工藝。有關(guān)鹽酸帕洛諾司瓊的合成還可參考文獻(xiàn)[R.D.Clarketal.，J.Med.Chem.36， 2645(1993)]；國(guó)內(nèi)披露的合成方法有：CN101186607、CN101314601、CN101851233、 CN101633657、CN101792441、CN101157691、CN102329314等。

目前公開(kāi)的鹽酸帕洛諾司瓊的合成路線有三條：

1.Synthesis,1996,7:816-818中公開(kāi)的合成方法一路線如下：

此路線以1,8-萘二甲酸酐為起始原料，與(S)-3-氨基奎寧環(huán)胺鹽酸鹽反應(yīng)得到酰亞胺的 三氟醋酸鹽，然后在10％的鈀碳作用下選擇性地催化氫化其中的一個(gè)芳香環(huán)，得到酰亞胺。 后者與硼氫化鈉反應(yīng)，選擇性地還原位阻小靠脂肪環(huán)近的羰碳，經(jīng)酸化去除絡(luò)合上的硼化 物，同時(shí)進(jìn)行脫水反應(yīng)形成帕洛諾司瓊的前體化合物，最后在10％的鈀碳催化氫化作用下 得到目標(biāo)產(chǎn)物帕洛諾司瓊。此路線同樣是在反應(yīng)過(guò)程中通過(guò)誘導(dǎo)加氫形成手性中心。文獻(xiàn) 顯示，該反應(yīng)的選擇性不高，光學(xué)異構(gòu)體副產(chǎn)物相對(duì)較多，純化困難，收率較低，反應(yīng)控 制和產(chǎn)品質(zhì)量控制都較困難。

2.Synthesis,1996,7:816-818中公開(kāi)的合成方法二路線如下：

此路線以萘甲酸為起始原料，在10％的鈀碳催化氫化作用下，生成5,6,7,8-四氫萘甲酸。 后者與二甲亞砜及(S)-3-氨基奎寧環(huán)胺鹽酸鹽進(jìn)行酰化反應(yīng)生成酰胺，其在正丁基鋰的作用 下生成雙陰離子的中間體，后者在N,N-二甲基甲酰胺的溶劑中與鹽酸反應(yīng)得到帕洛諾司瓊 的前體化合物，最后在10％的鈀碳催化氫化作用下重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物帕洛諾司瓊。在這 條路線中有用到危險(xiǎn)品正丁基鋰，同時(shí)最后一步需要進(jìn)行手性柱拆分，對(duì)儀器設(shè)備要求較 高，不易工業(yè)化生產(chǎn)。

3.美國(guó)專(zhuān)利US5510486公開(kāi)的合成路線如下：

此路線以1,2,3,4-四氫萘為起始原料，經(jīng)正丁基鋰作用后通入二氧化碳得到1,2,3,4-四氫-1- 萘甲酸，用奎寧拆分后與二氯亞砜生成酰氯，再與(S)-3-氨基奎寧環(huán)胺反應(yīng)生成酰胺，經(jīng) 硼氫化鈉還原、雙光氣關(guān)環(huán)、成鹽得目標(biāo)產(chǎn)物。該路線第一步需無(wú)水無(wú)氧和-30℃的低溫 條件，條件要求苛刻，其余各步操作相對(duì)比較簡(jiǎn)單，不需要特殊的反應(yīng)裝置，易于工業(yè)化 生產(chǎn)。

路線1～3中，總體收率大約只有10％左右，并且，盡管多次重結(jié)晶勉強(qiáng)可以使成品純 度達(dá)到99％左右，但要在此基礎(chǔ)上繼續(xù)提高其純度非常困難，尤其是將單一雜質(zhì)控制在0.1 ％以下非常困難。而人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)規(guī)定，化學(xué)原料藥的純度應(yīng)當(dāng) 在99.0％以上，單一雜質(zhì)應(yīng)控制在0.1％以下。在國(guó)內(nèi)CN101633657直接采用(S)-(-)-1,2,3,4- 四氫-1-萘甲酸與(S)-3-氨基奎寧環(huán)胺反應(yīng)后經(jīng)硼氫化鈉還原后與大量三聚光氣(1:6～8)反 應(yīng)18h，處理后得到鹽酸帕洛諾司瓊；雖然可以得到純度較高的產(chǎn)品然而此路線收率并不 理想，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)并且需要使用大量三聚光氣。CN102329314對(duì)該路線進(jìn)行改進(jìn)，降低 了三光氣使用量(1:1.0～1.2)，但是又需要加入穩(wěn)定劑乙二胺四乙酸二鈉等。

因此，有必要發(fā)展一種新的鹽酸帕洛諾司瓊生產(chǎn)工藝，以提高其合成收率，并使產(chǎn)品 純度達(dá)到人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)規(guī)定。

發(fā)明內(nèi)容