[發明專利]芳香硝基乙烯化合物的新用途

在審

• 申請號: 201410584449.7
• 申請日: 2014-10-27
• 公開（公告）號: CN104311426A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 周虎;曾志平;張曉坤;孫哲;黃銘峰;張偉東
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/04;C07C205/09;C07D333/12;C07D307/38;C07C323/09;C07C319/20;C07K14/705;A61P35/00;A61P3/10;A61P25/28;A61P1/16
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及硝基乙烯化合物，尤其是涉及芳香硝基乙烯化合物的新用途。

背景技術

類視黃醇X受體(retinoid?X?receptor，RXR)，是細胞核受體超家族中的重要成員，屬非類固醇類受體。RXR具有三個亞型，分別是RXRα，RXRβ和RXRγ。RXR是配體調控的轉錄調節因子，參與了人體代謝、生長、發育、分化、死亡、免疫等幾乎所有的生理調控。RXR表達或功能異常與人體的許多疾病相關，比如腫瘤、代謝綜合癥、銀屑病等。RXR的功能受到其選擇性配體的調控，沒有結合配體時，它結合到其靶基因的應答元件上，募集受體輔抑制因子，阻止轉錄的啟動。激活型配體的結合可以誘導其構象發生變化，使其釋放受體輔抑制因子并募集受體輔激活因子，從而激活下游基因轉錄。RXR還具有不依賴于轉錄調控的生理活性，即RXR通過與其他蛋白相互作用，進行快速調控細胞和機體的生理和病理活性。另外，腫瘤細胞和組織中含有一個缺失蛋白氨基端的RXRα突變體tRXRα。tRXRα可以通過調控TNFα激活的PI3K和NFκB信號活性進而促進腫瘤的生長。

RXR的活性受到其小分子配體的嚴密調控。RXR蛋白的空間結構含有一個負責結合小分子配體的結合口袋。配體通過與口袋的結合，能夠誘導RXR蛋白的分子構象變化，進而調控RXR的生理和病理活性。如果小分子配體通過結合并調節RXR的活性從而產生對疾病的預防和治療作用，則這些小分子配體就成為靶向RXR的靶點藥物。塔革雷汀(Targretin，又名蓓薩羅汀Bexarotene(Duvic,M.；Martin,A.G.；Kim,Y.；Olsen,E.；Wood,G.S.；Crowley,C.A.；Yocum,R.C.；Worldwide?Bexarotene?Study,G.,Phase?2and?3clinical?trial?of?oral?bexarotene(targretin?capsules)for?the?treatment?of?refractory?or?persistent?early-stage?cutaneous?T-cell?lymphoma.Archives?of?Dermatology?2001,137(5),581-593)是世界上第一個針對RXR開發出來的藥物，已被FDA批準應用于皮膚癌治療，并在臨床上廣泛使用。近年，Targretin在臨床上被證明對肺癌(III期臨床)和乳腺癌(II期臨床)也有很好的治療效果。

隨著對RXR功能和分子機制的進一步理解，特別是其非轉錄活性，將為我們提供更多以RXR為靶點的藥物開發新策略。同時一些新型的RXR配體的發現，將開發出新的以RXR為靶點的先導藥物。

發明內容

本發明的第一目的在于提供芳香硝基乙烯化合物。

本發明的第二目的在于提供芳香硝基乙烯化合物在制備預防和/或治療與類視黃醇X受體RXR相關的人類疾病藥物中的應用。

本發明的第三目的在于提供芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的調節劑在制備預防和/或治療RXR介導的疾病的藥物中的應用。

本發明的第四目的在于提供芳香硝基乙烯化合物與腫瘤壞死因子聯合使用在制備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。

本發明的第五目的在于提供芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的配體和調節劑在制備結合或者調節RXR的活性劑中的應用。

本發明的第六目的在于提供用于鑒別RXR的配體9順視黃酸(9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化合物的兩個RXRα的突變體，以及這兩個突變體在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和藥物開發以及靶向RXR的藥物開發中的應用。

本發明的第七目的在于提供了模擬芳香硝基乙烯化合物與RXRα結合的兩個RXRα突變體，以及這兩個突變體在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和藥物開發以及靶向RXR的藥物開發中的應用。

本發明的第八目的在于提供了用芳香硝基乙烯化合物來調節RXR多聚體形成的方法，以及此方法在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和藥物開發以及靶向RXR的藥物開發中的應用。

所述芳香硝基乙烯化合物的化學通式如下：