[發(fā)明專利]芳香硝基乙烯化合物的新用途

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410584449.7
• 申請日: 2014-10-27
• 公開（公告）號: CN104311426A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設計）人: 周虎;曾志平;張曉坤;孫哲;黃銘峰;張偉東
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/04;C07C205/09;C07D333/12;C07D307/38;C07C323/09;C07C319/20;C07K14/705;A61P35/00;A61P3/10;A61P25/28;A61P1/16
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應森

1.芳香硝基乙烯化合物，其特征在于其化學通式如下：

其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25,R26,R27,R28為H；或鹵素，硝基，氨基，羧基，羥基中的一種；或具有1～40個碳原子的烷烴基中的一種；或獨立選自具有5～50個碳原子的芳香基團；或獨立選自具有5～50個碳原子的含氮雜環(huán)；X為氮原子，硫原子以及氧原子；Y為碳原子或者氮原子。

2.如權利要求1所述芳香硝基乙烯化合物在制備預防和/或治療與類視黃醇X受體RXR相關的人類疾病藥物中應用。

3.如權利要求2所述應用，其特征在于所述人類疾病包括但不限于腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、脂肪性肝炎。

4.如權利要求1所述芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的調節(jié)劑在制備預防和/或治療RXR介導的疾病的藥物中應用。

5.如權利要求1所述芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的配體和調節(jié)劑在制備結合或者調節(jié)類視黃醇X受體活性劑中的應用。

6.用于鑒別RXR的配體9順視黃酸(9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化合物的兩種突變體，其特征在于所述兩種突變體為：1)RXRα的432位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸的突變體和2)RXRα的316位由精氨酸突變?yōu)楣劝彼嵝纬傻耐蛔凅w；所述RXRα的432位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸的突變體不能被芳香硝基乙烯化合物結合并激活，但是可被9-cis-RA激活；所述RXRα的316位由精氨酸突變?yōu)楣劝彼嵝纬傻耐蛔凅w不能被9-cis-RA激活，但是可被芳香硝基乙烯化合物結合和激活。

7.如權利要求6所述用于鑒別RXR的配體9順視黃酸(9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化合物的兩種突變體，其特征在于所述兩種突變體在鑒定芳香硝基乙烯類的RXR配體，以及靶向RXR的芳香硝基乙烯化合物的藥用活性中應用。

8.用于模擬芳香硝基乙烯化合物Z-1和Z-10系列化合物與RXRα結合的兩個突變體，其特征在于所述兩個突變體為：1)RXRα的432位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)槔野彼岬耐蛔凅w和2)RXRα的432位由半胱氨酸突變?yōu)樯彼岬耐蛔凅w；酪氨酸和色氨酸的側鏈結構分別同Z-1和Z-10的結構類似，兩個突變體能夠模擬Z-1和Z-10與RXRα結合；

所述兩個突變體具有不需配體的轉錄自激活作用，兩個突變體在研究芳香硝基乙烯化合物在預防和治療與RXRα相關疾病中的活性和作用中應用。

9.一種調節(jié)RXRα蛋白多聚化的方法，其特征在于具體步驟如下：

芳香硝基乙烯化合物Z-10和Z-12系列化合物與RXRα蛋白在體外和體內孵育，誘導RXRα蛋白形成二聚體或三聚體；芳香硝基乙烯化合物Z-11系列化合物與RXRα蛋白在體外和體內孵育，誘導RXRα蛋白形成多聚體；所述調節(jié)RXRα蛋白多聚化的方法在鑒定芳香硝基乙烯化合物對RXRα的活性調節(jié)以及靶向RXRα藥物的活性分析和鑒定中應用。

10.一種聯(lián)合用藥誘導腫瘤細胞凋亡的方法，其特征在于具體步驟如下：

芳香硝基乙烯化合物與腫瘤壞死因子TNFα聯(lián)合使用，能夠有效地在細胞和小鼠體內誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞生長，芳香硝基乙烯化合物與TNFα聯(lián)合用藥，在制備治療腫瘤藥物中應用。