[發明專利]一種別嘌醇緩控釋微粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201410581794.5
• 申請日: 2014-10-27
• 公開（公告）號: CN104306340B
• 公開（公告）日: 2017-07-04
• 發明（設計）人: 張文君;王立;任君剛;呂江維;呂春艷;張國鋒;趙瑛;王淑靜;邢繼芳;閻新佳;馬維陽;金昊;喬曉溪
• 申請（專利權）人: 哈爾濱商業大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/519;A61P19/06;A61P13/08;A61P35/00;A61J3/02;A61K47/32
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1.一種別嘌醇緩控釋微粒，其包含丸芯和外層包衣膜，所述丸芯的材料包含別嘌醇和輔料，所述外層包衣膜的材料包含聚合物；所述輔料包括緩釋骨架材料，所述聚合物為控釋材料；

所述緩釋骨架材料包括親水性凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料和不溶性骨架材料三者，其三者的重量比為(1-2)∶(3-5)∶(6-10)；

所述聚合物包衣膜的聚合物為以下單體的共聚物：基于單體的總重量計，50-70％重量的丙烯酸酯，10-30％重量的甲基丙烯酸酯，和5-20％重量的可聚合致孔劑；

所述可聚合致孔劑為下式(I)所示的化合物：

其中R¹為C₂-C₆的烷基，R²為C₂-C₆的烷氧基，n為4-8的整數。

2.根據權利要求1的別嘌醇緩控釋微粒，其中所述親水性凝膠骨架材料選自羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鈉、脫乙酰殼聚糖中的一種或多種；所述溶蝕性骨架材料選自蜂蠟、棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種；所述不溶性骨架材料選自聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯共聚物中的一種或多種。

3.根據權利要求1或2的別嘌醇緩控釋微粒，其中所述聚合物包衣膜的厚度為50-500μm，聚合物包衣膜中的孔的孔徑為0.005-0.05μm。

4.一種制備根據權利要求1-3中任一項的別嘌醇緩控釋微粒的方法，該方法包括：

(1)由別嘌醇和輔料制得丸芯；

(2)對丸芯進行包衣，使其覆蓋聚合物包衣膜，即得別嘌醇緩控釋微粒。

5.根據權利要求4的方法，該方法包括：

(1)擠出滾圓法制備丸芯：

丸芯原料的混合：將別嘌醇和輔料中的固體輔料粉碎并且過80目篩，稱取處方量要求的別嘌醇量和輔料量，然后混合均勻；

制軟材：任選向混合均勻后的干粉中加入粘合劑，混勻至具有適宜擠出的粘彈性和塑性；

軟材的擠出：用擠壓機將軟材擠出，擠出物在重力作用下呈彎曲條狀或經切割斷裂成不規則長度的短枝狀，且表面光滑；

擠出物滾圓：將擠出物立即移至滾圓機，調節離心機轉速為10-50rpm旋轉1-10分鐘，擠出物在摩擦力、離心力作用下先斷裂成許多長度與直徑比在1.0-1.2的小段，然后調節離心機轉速為30-60rpm，滾圓時間為10-30min，斷開的小段結合軟材自身的粘結力和凝聚力滾制成球形；

干燥：滾圓后將小丸放入20-60℃的烘箱中干燥2-15小時，制得丸芯；

(2)丸芯的包衣：

將包含聚合物的包衣材料制成混懸液或溶液，然后將步驟(1)制得的丸芯置于流化沸騰顆粒包衣機的儲料倉中，由底部通入熱惰性氣體，使之處于流化狀態，將所述混懸液或溶液通過底部噴嘴霧化后噴入，使混懸液或溶液噴涂于惰性丸芯上，然后在20-60℃干燥0.1-5小時。

6.根據權利要求4或5的方法，該方法包括：

(1)擠出滾圓法制備丸芯：

丸芯原料的混合：將別嘌醇和輔料中的固體輔料粉碎并且過80目篩，稱取處方量要求的別嘌醇量和輔料量，然后混合均勻；

制軟材：任選向混合均勻后的干粉中加入粘合劑，混勻至具有適宜擠出的粘彈性和塑性；

軟材的擠出：將擠壓機進料器的螺旋槳的轉速調至30rpm，用擠壓機將 軟材擠出，擠出物在重力作用下呈彎曲條狀或經切割斷裂成不規則長度的短枝狀，且表面光滑；

擠出物滾圓：將擠出物立即移至滾圓機，調節離心機轉速為30rpm旋轉兩分鐘，擠出物在摩擦力、離心力作用下先斷裂成許多長度與直徑比在1.0～1.2的小段，使滾出顆粒不至于太小，由于擠出的軟材微粘，起初兩分鐘應邊旋轉邊用格尺攪拌防止顆粒具結成團，然后調節離心機轉速為40rpm，滾圓時間為20min，后階段為滾圓階段，斷開的小段結合軟材自身的粘結力和凝聚力滾制成球形；

干燥：滾圓后將小丸放入40℃的烘箱中干燥12小時，使其具有一定硬度、球形度和機械特性，同時控制微丸的水分含量，便于進一步加工和質量控制，干燥后的顆粒過篩取20-32目之間微粒，為目標丸芯；

(2)丸芯的包衣：

將包含聚合物的包衣材料制成混懸液或溶液，然后將步驟(1)制得的丸芯置于流化沸騰顆粒包衣機的儲料倉中，由底部通入熱惰性氣體，使之處于流化狀態，將所述混懸液或溶液通過底部噴嘴霧化后噴入，使混懸液或溶液噴涂于惰性丸芯上，然后在50℃干燥30分鐘，所述流化沸騰顆粒包衣機的工作參數為：送風溫度設置36-38℃；風機送風頻率40-50HZ；噴嘴霧化壓力1.5-3.0巴。