[發明專利]一種四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410579952.3
• 申請日: 2014-10-24
• 公開（公告）號: CN104356156B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 陳磊;葛月蘭
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 鞏克棟,楊晞

技術領域

本發明涉及一種四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

現有技術公開了多種四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法，基本方案為用羥基保護的(2R,3S)-苯基異絲氨酸甲酯為起始原料，在有機堿的存在下，低溫條件下發生環化反應得到四元環側鏈，但反應收率均不高，且后處理繁瑣，需要柱層析得到純化后產品，不適于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對技術現狀提供一種易于操作、收率高的四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法，式I所示的四元環紫杉烷側鏈化合物由式II所示的化合物發生環化反應制得；

進一步的，在堿和催化劑存在下，式II所示的化合物在反應溶劑中發生環化反應，制得式I所示的四元環紫杉烷側鏈化合物。

其中，上述四元環紫杉烷側鏈化合物的制備方法，具體包括如下步驟：所述式II所示化合物在反應溶劑中溶解后，在氮氣保護下控制反應溫度，之后加入堿和催化劑進行環化反應，制得式I所示的四元環紫杉烷側鏈化合物。

其中，所述式II所示的化合物與堿的摩爾比為1:1～10；優選摩爾比為1:4。

其中，所述式II所示的化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1～0.9，優選摩爾比為1:0.2。

其中，所述堿為叔丁基氯化鎂、叔丁基溴化鎂、環己基溴化鎂、環己基氯化鎂、二異丙基氨基鋰、六甲基二胺基硅基鋰中的一種或兩種以上；

優選的，所述堿為六甲基二胺基硅基鋰。

其中，所述催化劑為氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰中的一種或兩種以上；

優選的，所述催化劑為氯化鋰。

其中，所述反應溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、異丙醚中的一種或兩種以上；

優選的，所述反應溶劑為四氫呋喃。

其中，所述環化反應的反應溫度為-30℃～25℃，優選反應溫度為0℃～10℃，進一步優選反應溫度為0℃。

其中，所述環化反應的反應時間為1～8小時。

與現有技術相比，本發明的優點在于：本制備方法通過有催化劑存在的環化反應可以制備得到純度大于98％的紫杉烷側鏈化合物，其收率最高可大于90％。本制備方法操作簡便，反應條件溫和，所需設備簡單，易于操作，且無需使用柱層析純化，較現有的制備方法更適于工業化生產。

總之，本制備方法克服了現有技術在工業生產中反應收率不高、后處理繁瑣以及需要柱層析得到純化后產品的缺陷，具有所需設備簡單，易于操作，且收率較高，易于工業化生產的優點。

附圖說明

圖1為本發明實施例1制備的四元環紫杉烷側鏈的核磁共振氫譜圖。

具體實施方式

以下結合附圖實施例對本發明作進一步詳細描述。

實施例1

將式II所示化合物(2mmol)、氯化鋰(0.2mmol)分別加入四氫呋喃(20mL)中溶解，放入冰水浴中，冷卻至-30℃后，加入六甲基二胺基硅基鋰(2mmol)，反應1小時后，TLC顯示原料反應完全，將反應液傾入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾、濃縮，獲得粗產品。粗產品以石油醚/乙酸乙酯結晶得精制產品，收率34％，所得產物，即如式I所示的四元環紫杉烷側鏈化合物，的核磁共振氫譜如圖1所示。

本實施例的反應溫度的控制是在氮氣保護下完成的；另外，催化劑——氯化鋰也可以跟堿——六甲基二胺基硅基鋰同時加入。

1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.44(m,6H)；0.76(t,J＝7.9,9H)；4.79(d,J＝4.7,1H)；5.08(dd,J＝4.7,J＝2.7,1H)；6.17(br,s,1H)；7.28-7.38(m,5H)

實施例2

將式II所示化合物(2mmol)、氯化鋰(1.8mmol)分別加入四氫呋喃(20mL)中溶解，25℃下，加入六甲基二胺基硅基鋰(20mmol)，反應8小時后，TLC顯示原料反應完全，將反應液傾入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾、濃縮，獲得粗產品。粗產品以石油醚/乙酸乙酯結晶得精制產品，收率45％，所得產物，即如式I所示的四元環紫杉烷側鏈化合物，的核磁共振氫譜如圖1所示。

本實施例的反應溫度的控制是在氮氣保護下完成的；另外，催化劑——氯化鋰也可以跟堿——六甲基二胺基硅基鋰同時加入。