[發(fā)明專利]一種veranamine的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410578910.8
• 申請(qǐng)日: 2014-10-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104447736A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁大偉;王悅秋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種veranamine的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。?

技術(shù)背景：

Veranamine從海洋生物Verongida?rigida中提取分離的一種具有抗抑郁、抗焦慮生物活性的海洋生物堿，研究發(fā)現(xiàn)其是一種潛在的抗抑郁、抗焦慮藥物，具有實(shí)際開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值(US8268856)。化學(xué)名稱為：4，5，5-三甲基-8-溴-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶，分子式為：C₁₅H₁₅N₂Br，結(jié)構(gòu)式如下式。目前，關(guān)于veranamine的合成報(bào)道較少。?

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供了一種veranamine的合成方法，包括以下步驟：?

步驟一：2-溴-5-硝基苯胺與2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化劑雙三苯基磷二氯化鈀及碘化亞銅作用下反應(yīng)，生成4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；?

步驟二：步驟一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇在1-萘胺和酸催化劑存在下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮；?

步驟三：將步驟二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮在四氫吡咯存在下與3-甲基-1，2，4-三嗪反應(yīng)得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶；?

步驟四：步驟三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶經(jīng)鐵粉/乙酸還原得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶；?

步驟五：步驟四得到的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶經(jīng)與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)、再與溴化亞銅發(fā)生溴代反應(yīng)得到終產(chǎn)物veranamine。?

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種veranamine的合成方法，包括如下步驟：?

步驟一：將2-溴-5-硝基苯胺與2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于N，N-二甲基甲酰胺與三乙胺的混合溶液，然后加入催化劑雙三苯基磷二氯化鈀及碘化亞銅，于80-120℃條件下攪拌反應(yīng)3-10小時(shí)，分離得到4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；?

步驟二：將步驟一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇與1-萘胺溶于適量二?氯甲烷溶液，加入酸催化劑，室溫下攪拌反應(yīng)0.5-2小時(shí)，分離得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮；?

步驟三：將步驟二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪與四氫吡咯溶于二氯甲烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫回流30-55小時(shí)，分離得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶；?

步驟四：先將鐵粉、水與醋酸混合液氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫回流0.5-2小時(shí)，然后將步驟三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶分批加入到上述溶液中，繼續(xù)回流1-3小時(shí)，反應(yīng)完畢分離得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶；?

步驟五：將4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氫苯并[c][2，7]萘啶與濃鹽酸溶液置于-5～0℃條件下攪拌降溫10分鐘，然后向其中滴加新配置的亞硝酸水溶液(35％)，所得到的重氮鹽溶液無(wú)需分離，向其中緩慢滴加鹽酸-溴化亞銅溶液，保持反應(yīng)溫度維持在-5～0℃。滴加完畢后，置于50℃恒溫浴中攪拌反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)完畢，調(diào)pH＝8～9，分離得到veranamine。?

其合成路線如下：?

優(yōu)選地，上述合成方法的步驟一中2-溴-5-硝基苯胺與2-甲基-3-丁炔-2-醇的物質(zhì)的量之比為1∶1，催化劑雙三苯基磷二氯化鈀及碘化亞銅用量均為原料2-溴-5-硝基苯胺物質(zhì)的量的5％。N，N-二甲基甲酰胺與三乙胺的體積比為4∶1，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。?

優(yōu)選地，上述合成方法的步驟二中的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇與1-萘?胺的物質(zhì)的量之比為1∶1，酸催化劑為醋酸或者對(duì)甲苯磺酸。反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，酸催化劑的用量為4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇物質(zhì)的量的10％。?