[發明專利]1,4,5-三取代-2-氨基咪唑類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410576223.2
• 申請日: 2014-10-26
• 公開（公告）號: CN104387326A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 郭曉;陳文騰;齊維興;陳斌輝;黃衛;俞永平
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D233/88
• 分類號: C07D233/88
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬化合物的合成方法，主要涉及1,4,5-三取代-2-氨基咪唑類化合物的制備方法。

背景技術

咪唑作為一類五元芳雜環化合物，在醫藥、農藥、材料、精細化工等眾多領域均有著廣泛的應用。2-氨基咪唑類化合物是一類重要的咪唑類化合物，作為一個優異的合成砌塊，在眾多抗腫瘤、抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗炎、抗組胺、抗高血壓藥物合成中起著至關重要的作用。同時2-氨基咪唑還是一個很好的合成中間體，通過氨基官能團可發生一系列的反應，由此產生的各種衍生物在醫藥、農藥、染料等方面有著廣泛的應用。

2-氨基咪唑化合物由于具有非常重要的應用價值，因此其合成方法一直受到廣泛的關注。特別是1,4,5-三取代-2-氨基咪唑類化合物的合成方法研究一直是合成領域的熱點，最近幾年新的方法層出不窮，其中比較有代表性的有以下幾種。

(1)?Denis?S.?Ermolat’ev等提出的微波輔助、一鍋兩步的多取代2-氨基咪唑合成法(D.?S.?Ermolat’ev,E.?V.?Babaev,E.?V.?Van?der?Eycken,?Org.Lett.,?2006,?8,?5781-5784.?)。

????????????????????????????????????????????????

該方法以昂貴的2-氨基嘧啶作原料，且在高溫條件下采用微波輔助的方法進行合成，不適合規模化的大量生產。

????(2)Christian?Melander等以α-重氮甲酸酯為原料，先后經過[Ru(p-cymene)Cl₂]₂催化下的氨基插入和格氏加成反應從而得到了β-氨基酮類化合物，然后在加熱條件下與單氰胺反應得到了一系列1,4,5-三取代-2-氨基咪唑類化合物(Z.?Su,?L.?Peng,C.?Melander,?Tetrahedron?Lett.2012,?53,?1204-1206)。

?

該反應所用釕催化劑價格非常昂貴，格氏反應條件苛刻，且反應整體路線較長，總產率較低。

(3)?Jitendra?C.?Kaila等以二價的親硫試劑氯化汞作催化劑，用不同的胺進攻1-脒基-3-三苯甲基硫脲從而得到了含取代基團的胍類化合物，然后與α-溴代酮反應關環，再在三氟乙酸的作用下脫保護劑，從而得到了1,4,5-三取代的2-氨基咪唑類化合物(J.?C.?Kaila,?A.?B.?Baraiya,?A.?N.?Pandya,?H.?B.?Jalani,?K.?K.?Vasu?,?V.?Sudarsanam.?Tetrahedron?Lett.2009,?50,?3955-3958)。

?

該方法用含重金屬的氯化汞做催化劑，與現在提倡的綠色環保背道而馳，且5-位取代基只能是酮基化合物，底物范圍局限。

(4)?Denis?S.?Ermolat’ev等以β-氨基取代的炔和氨基保護的硫脲為原料，通過取代，金屬催化環合，脫保護等三步得到了1,4,5-三取代的2-氨基咪唑產物。

?

雖然該反應在操作上并不困難但反應中使用的β-氨基取代的炔和硝酸銀都比較昂貴，整個成本較高不適合規模化生產應用。

盡管1,4,5-三取代-2-氨基咪唑類化合物的合成報道較多，但是已知的合成方法仍然存在著原料不易獲得、產品收率低、對于不同官能團適用性差、反應使用毒性較大的催化劑、操作繁瑣等問題，以上因素使開發一種新型的1,4,5-三取代-2-氨基咪唑類化合物的制備方法成為當務之急。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中存在的不足，提供一種1,4,5-三取代-2-氨基咪唑類化合物的制備方法。本發明提供的1,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物的結構通式：

本發明提供的一種多取代咪唑類衍生物的制備方法具體通過以下步驟實現：

通過以下步驟制備實現：與氨基化合物以及單氰胺

（1）將α-硝基環氧化物Ⅰ、取代的芳香胺Ⅱ和單氰胺Ⅲ在相應的溶劑和室溫條件下反應，反應時間為3-12小時，α-硝基環氧化物、取代的芳香胺、單氰胺的摩爾比為1：1.5：5。