[發明專利]含酰脲結構單元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410573425.1
• 申請日: 2014-10-24
• 公開（公告）號: CN104402831A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 劉宏民;馬立英;龐露蘋;王博;張淼;戶彪;鄭甲信;馬玉培
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;C07D401/12;A61K31/506;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新型含酰脲結構單元的-5-氰基嘧啶衍生物、它們的制備方法及其作為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物的應用。

背景技術

癌癥是危害人類健康的一類重要疾病，世界范圍內因癌癥而死亡的人數呈現逐年增加的態勢，攻克惡性腫瘤是現代醫學的一個難題，也是當今醫藥工業的一個重要挑戰，深入研究高效低毒且與現有抗腫瘤物沒有耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫的課題。

嘧啶類化合物是一類具有非常廣泛生物活性的雜環化合物，例如抗病毒、

抗菌、抗炎以及抗腫瘤等。Hoff等在2014年報道了一類新型噻吩并嘧啶衍生物(Fig.1)，其可以作為一種潛在的抗腫瘤成分(Eur.J.Med.Chem.,2014,76,118-124)。另外，脲結構單元作為活性基團，廣泛存在于天然和人工合成具有藥理活性的化合物中，并廣泛應用于抗腫瘤藥物的研發。BAY?43-9006(Fig.2)，一種新型RAF激酶和血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑，具有廣譜的抗腫瘤活性，例如結腸癌、乳腺癌和非小細胞肺癌體外移植模型中都有明顯的抑制作用(Cancer?Res.,2004,64,7099-7109)。

利用活性片段整合原理，將脲結構單元引入到嘧啶母核，合成一類新型含酰脲結構單元的-5-氰基嘧啶衍生物，并對其生物活性進行初步評價，目前未見相關報道。對拓寬嘧啶類化合物的研究領域及進一步研究新型抗腫瘤藥物，開發自主知識產權藥物具有重要意義。

發明內容

本發明目的在于提供一類具有抗腫瘤活性的含酰脲結構單元的-5-氰基嘧啶衍生物。

本發明的另一個目的在于提供一種簡單高效，綠色環保的合成含酰脲結構單元的-5-氰基嘧啶衍生物的方法。

本發明的再一個目的在于提供所述化合物的體外抗腫瘤活性。

本發明所述一類新型含酰脲結構單元的-5-氰基嘧啶衍生物具有如下通式：

通式Ⅰ中X為C或N；

R₁為不同位置單取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或異丙基中的任意一種；

R₂為氫、不同位置單取代的氯、甲基、異丙基或R₂為3,4,5-三甲氧基、3,4-二氟中的任意一種。

優選：X為C；

R₁為不同位置單取代的氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或異丙基其中之一；

R₂為為氫或3,4,5-三甲氧基。

優選：X為N；

R1為不同位置單取代的氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基其中之一；

R2為不同位置單取代的氯、甲基、異丙基或R2為3,4,5-三甲氧基、3,4-二氟其中之一。

優選如下化合物之一：

X＝C時，I-1??R₁＝m-CF₃，R₂＝m,p,m-triOCH₃；

I-2??R₁＝o-OCH₃，R₂＝m,p,m-triOCH₃；

I-3??R₁＝p-Cl，R₂＝m,p,m-triOCH₃；

I-4??R₁＝m-Cl，R₂＝m,p,m-triOCH₃；

I-5??R₁＝m-NO₂，R₂＝m,p,m-triOCH₃；

I-6??R₁＝p-CH₃，R₂＝m,p,m-triOCH₃；

I-7??R₁＝p-F，R₂＝m,p,m-triOCH₃；

I-8??R₁＝p-CH(CH₃)₂，R₂＝m,p,m-triOCH₃；