[發明專利]頭孢西丁鈉化合物實體及其組合物和用途

有效

• 申請號: 201410573116.4
• 申請日: 2014-10-23
• 公開（公告）號: CN104402908B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 劉力
• 申請（專利權）人: 胡梨芳
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/12;A61K31/546;A61P31/04;A61K31/424;A61K31/43;A61K31/431
• 代理公司: 北京華沛德權律師事務所11302
• 代理人: 劉杰

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗菌藥物頭孢西丁鈉化合物實體及其組合物及制備方法和用途。

背景技術

化學藥物的多晶型在藥物研究中具有重要地位。在藥物學領域，藥物晶型和藥物水合物或藥物溶劑化合物的研究工作已列于國家十二五重大新藥創制科技重大專項的研究范圍。化合物的溶劑化合物包括水合物很早就在藥物中比較多的被制備和應用，譬如美國藥典36版、歐洲藥典6.1版以及中國藥典2010版收載的抗腫瘤藥物環磷酰胺常溫在固體以一水合物形式存在，該化合物實體在40℃左右就開始失去結晶水，72℃左右就失去全部結晶水。最近二十多年以來，不僅是具有同一個分子式藥物的晶型不斷被發現，而且具有同一母體但不同分子式藥物溶劑化合物的研究也不斷取得新的進展。甚至調節血糖藥物達格列嗪都在研究以達格列嗪丙二醇水合物為核心的藥物制劑，該抗糖尿病藥物達格列嗪不僅含有水，而且還含有有機溶劑丙二醇。這是一個含有兩分子有機溶劑的溶劑化合物，盡管丙二醇的毒性大于水。

熱分析方法在材料科學、化學或藥物分析等中具有重要的價值和地位，能單獨用來檢測化合物的多晶型或過程中晶型的變化(李增余，《熱分析》，清華大學出版社，1987年8月第一版)。差熱分析法(DTA)是較為常用的分析方法，它既可用于物質的定性鑒別，也可用于定量分析，早在1968年的第二屆國際熱分析會議上，就被Barta等用來鑒定未知化合物。國外許多國家的藥典早已收載差熱分析法，該方法尤其對于具不同晶型的同一化合物的鑒別具有獨特的優點。十幾年前，差熱分析法在我國不僅在化工、制藥系統就已廣為應用，而且在復雜的中藥鑒別中也開始應用(張漢明，等，珍珠粉及其偽品的差熱分析研究，中成藥，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示掃描(DSC)可完成藥物純度評估、鑒別、多晶態分析等多項研究(朱兵,劉繼濤.DSC在藥物分析中的應用，流程工業，2008,15:64-66)，(林克江,陳衛,尤啟冬.差示掃描量熱法檢測那格列奈多晶型,藥學學報,2002,37(1):46-49)。而藥物的多晶型并非在罕見或昂貴的溶劑中才能制備，通過常用的溶劑、溫度、時間等或其它細微的改變能出乎意料的獲得化合物的多晶型(杜青,平其能.鹽酸丁螺環酮的多晶型研究,中國藥科大學學報,2000,31(2):102-104)。在熱分析領域，TG-DTA或TG-DSC的聯用更是給化合物的分析帶來更多的便利。

頭孢西丁通過與一個或多個青霉素結合蛋白(PBPs)結合，抑制細菌分裂活躍的細胞的細胞壁生物合成，從而起抗菌作用。各菌種有其獨特的青霉素結合蛋白，頭孢西丁與各菌種青霉素結合蛋白的親和力影響著該藥物的抗菌譜。頭孢西丁是一種頭孢霉素衍生物，與頭孢菌素不同之處在于其β-內酰胺環7號位上含有一個甲氧基。這種結構上的差異使頭孢西丁在耐受革蘭氏陰性菌所產生的β-內酰胺酶的降解作用方面與現有的頭孢菌素衍生物不同。頭孢西丁鈉是半合成第二代頭孢菌素，對革蘭陰性菌有較強的抗菌作用，具有高度抗β內酰胺酶性質。抗菌譜包括大腸桿菌、肺炎桿菌、吲哚陽性的變形桿菌和沙雷氏菌、克雷白桿菌、流感桿菌、沙門菌、志賀菌等。對葡萄球菌和多鏈球菌也有較好作用。臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心內膜炎、腹膜炎、腎盂腎炎、尿路感染、敗血癥以及骨、關節、皮膚和軟組織等感染。

目前，許多公開的文獻報道了頭孢西丁鈉(Cefoxitin sodium)(C₁₆H₁₆N₃NaO₇S₂，分子量：449.44，CAS號：33564-30-6)的合成、藥理與臨床等，也公開了頭孢西丁 鈉與其它β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉或克拉維酸鉀等聯用協同抗菌等[參考文獻1、魏青杰，李惠芬,頭孢西丁鈉結晶工藝改進，廣州化工，2011,39(21):102-103；參考文獻2、頭孢西丁鈉的制備方法，CN201310369951.1；參考文獻3、一種抗菌素組合物、其制備方法和用途，CN201010531963.6；參考文獻4、抗菌藥物組合物,CN200410046224.2]；到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道本發明的頭孢西丁鈉結晶水合物及其制備方法和用途。

發明內容