[發明專利]一種1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制備方法

有效

• 申請號: 201410572485.1
• 申請日: 2014-10-23
• 公開（公告）號: CN105585534B
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 江岳恒;闕利民;徐軍;秦東光;蔡彤
• 申請（專利權）人: 上海雅本化學有限公司
• 主分類號: C07D249/04
• 分類號: C07D249/04
• 代理公司: 北京連和連知識產權代理有限公司 11278
• 代理人: 張濤

1.一種取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于，以下列反應式所示：

該方法包括以下步驟：

1)將1-取代-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑II溶于質量體積比1:2-50的四氫呋喃或甲基四氫呋喃，冷卻至-78～0℃，加入格氏試劑異丙基氯化鎂，攪拌0.5-2小時，加入C1-C4的低級醇，得到1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑III；產物不經分離，再直接加入格氏試劑異丙基氯化鎂-氯化鋰復合物，升溫至10-50℃，繼續攪拌0.5-2小時，冷卻至-30-0℃，通入二氧化碳氣體5-30分鐘，升溫至20-25℃，用鹽酸調節pH至1-5后，用1-20倍體積重量比的有機溶劑萃取1-2次，經無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥后，濾去干燥劑，有機溶劑在40-50℃減壓濃縮至干得到1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4- 羧酸I和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸IV的混合物；

2)將步驟1)得到的1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸IV的混合物，溶于四氫呋喃或甲基四氫呋喃與N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的混合溶劑，所述混合溶劑的體積比為1-99％:99-1％；加入無機堿或有機堿，加入碘甲烷，在0-80℃反應5-48小時，反應完畢，在20℃-25℃下加入質量體積比1:1-20水和有機溶劑的混合物，分層，有機層經無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥后在40℃-50℃減壓濃縮至干，得到1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸甲酯V；水層用鹽酸調節pH＝1-5，用1-20倍體積重量比的有機溶劑萃取，經無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥后40-50℃減壓濃縮至1-5倍體積，冷卻至-5-5℃結晶，過濾，40℃真空干燥，得到1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸I；

上述結構式中，R為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環烷基。

2.根據權利要求1所述的一種1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟1)C1-C4的低級醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇。

3.根據權利要求1所述的一種1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟1)化合物1-取代-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑II與C1-C4的低級醇的摩爾比為1：0.8-1.2；與格氏試劑異丙基氯化鎂的摩爾比為1：0.8-1.5；與格氏 試劑異丙基氯化鎂-氯化鋰復合物的摩爾比為1：0.8-1.5；與二氧化碳的摩爾比為1：1-10；化合物II與碘甲烷的摩爾比為1：0.1-1。

4.根據權利要求1所述的一種1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的無機堿為堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、或碳酸鋰。

5.根據權利要求1所述的一種1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的有機堿選自二乙胺、三乙胺、三乙撐二胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啡啉、吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲胺吡啶。