[發(fā)明專利]一類含1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成及其生物活性評價

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410570983.2
• 申請日: 2014-10-21
• 公開（公告）號: CN104447565A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱海亮;湯丹潔;段勇濤;陶翔翔
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94;C07D233/95;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類作為EGFR/HER-2抑制劑的含1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成、制備及其在抗癌藥物中的應用。?

背景技術(shù)

表皮生長因子受體和同源HER-2/ErbB-2蛋白激酶屬于I型或者ErbB/HER受體酪氨酸激酶家族，與細胞的增值、存活、黏附、遷移和分化有密切聯(lián)系。已成為在家族四名成員中最可行的抗腫瘤分子靶點，其他的分別是HER-3and?HER-4。在乳腺、卵巢、非小細胞肺癌中經(jīng)常能發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體和HER-2過度表達或者激活突變，使得它們成為這些癌癥的治療目標。表皮生長因子受體以及HER-2成為當前研究熱點，它們的過度表達以及異常激活通常能導致細胞惡性轉(zhuǎn)化。并且它們與術(shù)后不良、放療和化療耐受以及腫瘤血管生成有關(guān)。EGFR和ErbB-2的封鎖已被臨床驗證成為腫瘤治療的一個有吸引力的方法。?

在以前的研究中，甲硝唑，一種硝基咪唑類藥物，由于它對低氧腫瘤或者實體腫瘤低氧區(qū)的分子標記的親和力，已被廣泛研究作為放射增敏劑使用。2-硝基咪唑衍生物，比如米索硝唑、依他硝唑，已被報道具有有效的放射增敏作用。在機制層面，硝基咪唑類衍生物表現(xiàn)出在腫瘤區(qū)滲透和積累的傾向，并可以進行還原反應產(chǎn)生可以破壞蛋白質(zhì)和核酸的親電物質(zhì)，這引起相當大的關(guān)注。據(jù)我們所知，一些文獻報告中描述的合成和具有EGFR抑制活性的化合物在硝基咪唑環(huán)的2位修飾已被發(fā)表。很明顯，甲硝唑羥基和硝基的代謝活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。甲硝唑衍生物取代的2-甲基可能有希望成為開發(fā)新的，有效的和安全的導向化合物。所有這些鼓勵我們不斷設(shè)計和篩選含有苯磺酸的新甲硝唑作為潛在的EGFR抑制劑。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類作為EGFR/HER-2抑制劑的含1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成、制備及其在抗癌藥物中的應用。?

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

1.1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：?

1.1-苯磺酸基-2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的制法，它由下列步驟組成：?

步驟1?在反應容器中依次加入甲硝唑、不同取代基的苯甲醛，加入適量的有機溶劑，在適當條件下攪拌、溶解，然后快速加入甲醇鈉甲醇溶液。在室溫條件下反應一段時間(TLC跟蹤反應，直至至少一種原料很少甚至沒有)，在反應結(jié)束后，獲得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再采用適當有機溶劑重結(jié)晶或經(jīng)柱層析提純獲得目標化合物1a-1l。?

步驟2?將化合物1a-1l、對甲苯磺酰氯依次加入容器中，并加入適量的有機溶劑。在適當條件下攪拌、溶解，再加入三乙胺作為催化劑。回流攪拌反應一段時間(TLC跟蹤反應，直至至少一種原料很少甚至沒有)，反應結(jié)束后，獲得粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析提純獲得目標化合產(chǎn)物2a-3l。?

具體實施方式

實施例一：(Z)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙醇(1a)的制備?

在攪拌條件下，向50mL圓底燒瓶中依次加入甲硝唑(12mmol)、不同取代基的苯甲醛(16mmol)、DMSO(6mL)以及甲醇鈉甲醇溶液(12.8mmol)，室溫下攪拌反應(TLC跟蹤反應，直至至少一種原料很少甚至沒有)，得到粗產(chǎn)物，然后將粗產(chǎn)物用乙醇中進行重結(jié)晶，得到目標化合物。產(chǎn)率83.1％；m.p.75～78℃；¹H?NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：8.22(s，1H，CH)，7.79-7.61(m，2H，ArH)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H，CH)，7.51-7.40(m，3H，ArH)，7.30-7.19(m，1H，CH)，4.96(s，?1H，OH)，4.61(t，J＝5.1Hz，2H，CH2)，3.70(m，2H，CH2).?

實施例二：(Z)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸(2a)的制備?