[發(fā)明專利]一種改善多西紫杉醇親水性的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410568219.1
• 申請日: 2014-10-22
• 公開（公告）號: CN104288778A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊芳;肖丹;黎鋼;張松梅;范紅顯;韓華欣
• 申請（專利權(quán)）人: 河北工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 天津翰林知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 12210
• 代理人: 趙鳳英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及提供一種通過環(huán)氧丙烷開環(huán)，將兩親性低聚糖表面活性劑和抗癌藥物多西紫杉醇連接在一起，對多西紫杉醇進(jìn)行親水改性的方法，提高其水溶性和生物相容性，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

多西紫杉醇是紫杉類抗癌藥物中的一種，是以紫杉樹中的化學(xué)物質(zhì)為基礎(chǔ)合成而來的，另一種紫杉類藥物紫杉醇是直接從紅豆杉屬植物的樹皮中提取得到的。在體內(nèi)活性方面，二者均對卵巢癌、乳腺癌等腫瘤有良好療效，而多西紫杉醇在藥性方面對微管結(jié)合部位的親和力是紫杉醇的2倍；在抗瘤活性體外試驗(yàn)中，已證實(shí)多西紫杉醇活性是紫杉醇的1.3～1.5倍。目前，研究開發(fā)抗癌藥物已成為藥物研究的重點(diǎn)，因此多西紫杉醇具有極大的應(yīng)用前景。

由于多西紫杉醇水溶性差，幾乎無法溶解于人體血液，大大限制了其在臨床醫(yī)療上的廣泛使用。目前唯一得到臨床使用的多西紫杉醇制劑是以聚氧乙烯蓖麻油為助溶劑，但制劑中的聚氧乙烯蓖麻油會產(chǎn)生比較嚴(yán)重的毒副作用以及過敏反應(yīng)。因此，提高多西紫杉醇的水溶性已成為近年來研究的熱點(diǎn)。目前，國內(nèi)外已有關(guān)于改善多西紫杉醇水溶性的文獻(xiàn)報(bào)道，大多是采用物理方法直接包覆，藥物的載藥量都不是很高，而且藥物釋放時(shí)間較短，不利于多西紫杉醇在體內(nèi)的沉積，降低了多西紫杉醇的藥效，例如，季冬英(PLA-mPEG的合成和多西紫杉醇共聚物膠束的制備,中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,39(3):223～227)等人用開環(huán)反應(yīng)合成不同比例的聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物直接對多西紫杉醇進(jìn)行包覆，載藥量為27.3％。YU.Yiyi(Self-assembled?methoxy?poly(ethylene?glycol)cholesterol?micelles?for?hydrophobic?drug?delivery.Journal?of?pharmaceutial?since,2013,102(3):1054～1062)等人用含甲氧基的聚(乙二醇)膽固醇改善多西紫杉醇的溶解性，載藥量為4.76％，24小時(shí)藥物釋放量達(dá)到86％。Ho-Chul?Shin(A3-in-1Polymeric?Micelle?Nanocontainer?for?Poorly?Water-Soluble?Drugs.Molecular?Pharmaceutics,2011,8:1257～1265)等人設(shè)計(jì)了一種以聚乙二醇-聚乳酸膠束為載體的多西紫杉醇輸送系統(tǒng)，多西紫杉醇的載藥量達(dá)到23％，24小時(shí)藥物釋放量達(dá)到96％。

本發(fā)明提出一種通過環(huán)氧丙烷開環(huán)，將兩親性低聚糖表面活性劑和多西紫杉醇連接在一起，對多西紫杉醇進(jìn)行親水改性的方法。其中低聚糖集營養(yǎng)、保健、食療于一體，廣泛應(yīng)用于食品、保健品、飲料、醫(yī)藥、飼料添加劑等領(lǐng)域，而環(huán)氧丙烷是制備聚醚的主要原料，聚醚毒性很低，常用作藥物賦形劑和乳化劑，在口腔、鼻噴霧劑、眼、耳滴劑和洗發(fā)劑中都經(jīng)常使用。因此，以低聚糖表面活性劑為原料改性多西紫杉醇，具備無毒和良好生物相容性的特點(diǎn)，而且本發(fā)明還提高了多西紫杉醇的載藥量，并延緩其釋放周期。此技術(shù)尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對多西紫杉醇水溶性差，且現(xiàn)有助溶劑毒副作用大的問題，提供一種通過環(huán)氧丙烷開環(huán)，將兩親性低聚糖表面活性劑和多西紫杉醇連接在一起，提高多西紫杉醇親水性的方法，該方法制備的多西紫杉醇共聚物具有高水溶性、低毒和良好生物相容性的特點(diǎn)。

一種改善多西紫杉醇親水性的方法，包括以下步驟：

(1)將多西紫杉醇和低聚糖表面活性劑粉末置于裝有正庚烷的聚四氟乙烯罐中成懸浮狀，攪拌均勻，然后再加入無水四氯化錫，繼續(xù)攪拌20～40min；

其中物料配比為：每100ml正庚烷中8～640mg多西紫杉醇、100～200mg低聚糖表面活性劑，以及0.5～3mg無水四氯化錫；

(2)向(1)中的混合液中加入環(huán)氧丙烷，攪拌均勻，移入高壓釜中，持續(xù)攪拌下在20～40℃反應(yīng)0～16h，反應(yīng)完成后靜置，倒出上層正庚烷，回收再用，將下層產(chǎn)物真空干燥后溶于甲醇，除去未反應(yīng)的多西紫杉醇，最后經(jīng)真空干燥后，得到多西紫杉醇共聚物；

其中，環(huán)氧丙烷的加入量為：每100ml正庚烷加120～350μL環(huán)氧丙烷。

所述的低聚糖表面活性劑粉末由以下方法制得，包括以下步驟：