[發(fā)明專利]一種合成腺嘌呤的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410567600.6
• 申請(qǐng)日: 2014-10-23
• 公開（公告）號(hào): CN104327081A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柳文敏;王志強(qiáng);陳長中;丁呈華;彭克林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南陽師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D473/34
• 分類號(hào): C07D473/34
• 代理公司: 鄭州紅元帥專利代理事務(wù)所(普通合伙) 41117
• 代理人: 季發(fā)軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于腺嘌呤的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成腺嘌呤的方法。

背景技術(shù)

腺嘌呤，化學(xué)名為6-氨基嘌呤，化學(xué)式為C₅H₅N₅，是核酸的組成成分，參與遺傳物質(zhì)的合成；是很多醫(yī)藥原料的中間體，主要用于生產(chǎn)維生素B4、植物激素6-芐基腺嘌呤、腺嘌呤核苷及其它醫(yī)藥原料；其磷酸鹽能促進(jìn)白細(xì)胞增生，使白細(xì)胞數(shù)目增加，用于防治各種原因引起的白細(xì)胞減少癥，特別是用于腫瘤化學(xué)治療時(shí)引起的白細(xì)胞減少癥，也用于急性粒細(xì)胞減少癥。

合成腺嘌呤的方法有全化學(xué)合成法和半化學(xué)合成兩種。全化學(xué)合成法是以丙二酸二乙酯和甲酰胺為原料，經(jīng)硝化、氯代、氨化、還原、環(huán)合、氨化得到腺嘌呤，缺點(diǎn)是步驟長，產(chǎn)率低。工業(yè)上一般采用半化學(xué)合成法，半化學(xué)合成法有：①Giner等人(J?Med?Chem，1966，9(1)；143-144.)以次黃嘌呤為原料，經(jīng)過氯化、羥氨化、Pd/C催化氫化等反應(yīng)合成。林紫云等人(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(3)，111-112.)對(duì)此路線進(jìn)行了改進(jìn)，以次黃嘌呤在無水吡啶下氯化得到N-嘌呤基-6-吡啶鎓氯化物，再與NH₃/甲醇體系氨化合成目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)率為73%。這種合成方法路線簡短，但次黃嘌呤的價(jià)格相對(duì)較高，來源有限，使得該工藝有一定的局限性。②以4，6-二氯-5-硝基嘧啶為原料，用氨水氨化得4，6-二氨基-5-硝基嘧啶，再與甲酸、甲酰氨和硫代硫酸鈉一起環(huán)合而得，總產(chǎn)率為44%。其工藝過程中氨解反應(yīng)需在乙醇中回流進(jìn)行，而升溫會(huì)降低氨水在乙醇中的溶解度，從而降低產(chǎn)率，該反應(yīng)需要加壓，設(shè)備成本增加，另外保險(xiǎn)粉刺激性較大，存放條件較苛刻。③以4，6-二羥基嘧啶為原料，經(jīng)硝酸硝化得4，6-二羥基-5-硝基嘧啶，用三氯氧磷氯化得4，6-二氯-5-硝基嘧啶，再用Fe/HOAc還原得5-氨基-4，6-二氯嘧啶，最后在碳酸鉀存在下與甲酰胺環(huán)合得6-氯嘌呤，直接加入氨水進(jìn)行氨解制得腺嘌呤，總產(chǎn)率30%。盡管該方法避免使用了高壓設(shè)備，但產(chǎn)率較低。為提高生產(chǎn)過程的經(jīng)濟(jì)性和產(chǎn)品的市場競爭力，科研工作者不斷尋找溫和的反應(yīng)條件，創(chuàng)造更經(jīng)濟(jì)、更有效的方法，優(yōu)化生產(chǎn)過程，實(shí)現(xiàn)高生產(chǎn)率。

艾克熱木·吾買爾（科技與管理，2002年第2期下，65-67.）以乙酰次黃嘌呤為起始原料，設(shè)計(jì)了兩條路線，分別合成了腺嘌呤。其中，路線一：先把乙酰次黃嘌呤水解成次黃嘌呤，然后和三氯氧磷進(jìn)行氯化反應(yīng)得到6-氯嘌呤，最后6-氯嘌呤和氨水反應(yīng)生成腺嘌呤。路線二：將DMF，乙酰次黃嘌呤，DMA和三氯氧磷反應(yīng)，過濾，脫色，重結(jié)晶得到6-氯嘌呤；然后將6-氯嘌呤與濃氨水反應(yīng)，加鹽酸中和，過濾，脫色，重結(jié)晶得到腺嘌呤。路線二將水解與氯代合并，相比路線一減少了一步反應(yīng)，降低了成本，產(chǎn)率不變。CN?102321086?B公開了一種腺嘌呤的合成方法，首先是乙酰次黃嘌呤和過量的三氯氧磷在N，N-二甲基苯胺的催化下進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到6-氯嘌呤；然后在高壓釜中，往6-氯嘌呤的水溶液中通氨氣至飽和，密閉反應(yīng)釜，升溫至120~140℃進(jìn)行反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，調(diào)反應(yīng)液pH至7~8，冷卻，析出腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制，活性炭脫色得到純的腺嘌呤，產(chǎn)率為80.1%。但是，該反應(yīng)需要加壓，但這無疑會(huì)增加設(shè)備成本以及相應(yīng)的安全防護(hù)措施。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，提供一種以乙酰次黃嘌呤為原料合成腺嘌呤的方法，以降低腺嘌呤的生產(chǎn)成本，提高腺嘌呤的產(chǎn)率。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種合成腺嘌呤的方法，包括以下步驟：

①中間體的制備：將乙酰次黃嘌呤（Ⅱ）分散于1，2-二氯乙烷中，加入無水吡啶和三乙胺，再加入三氯氧磷進(jìn)行反應(yīng)，過濾，制得中間體；

②氨解：將所述步驟①制備的中間體加入氨水/甲醇混合液中，進(jìn)行氨解，得到腺嘌呤（Ⅰ）粗品，活性炭脫色，結(jié)晶，抽濾，用少量蒸餾水洗滌，烘干，即得腺嘌呤純品。

所述步驟①中，1，2-二氯乙烷的用量為2.0~4.0L/moL乙酰次黃嘌呤。

所述步驟①中，乙酰次黃嘌呤與無水吡啶、三乙胺的摩爾比為1：1.0~5.0：1.0~1.5。

所述步驟①中，乙酰次黃嘌呤與三氯氧磷的摩爾比為1：2.0~5.0。

所述步驟①的反應(yīng)溫度為45~55℃，反應(yīng)時(shí)間為20~30h。

所述步驟①中間體制備完成后，直接快速過濾，立即進(jìn)行氨解反應(yīng)，不能長時(shí)間暴露在空氣中。