[發(fā)明專利]一種選擇性還原制備寶丹酮的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410567066.9
• 申請日: 2014-10-23
• 公開（公告）號: CN104327143A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 廖俊;曾建華;馮旋;魏旭力;付林
• 申請（專利權(quán)）人: 華中藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體地說是一種選擇性還原制備寶丹酮（17β-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮）的方法。

背景技術(shù)

寶丹酮（17β-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮，CAS：846-48-0）的結(jié)構(gòu)式為：

寶丹酮（Boldenone）是睪酮的衍生物，具有強力增強血管供養(yǎng)能力、增強肌肉、凸顯血管、增進食欲等臨床作用。

國內(nèi)甾醇生物發(fā)酵法制備4-雄烯二酮（4AD）和1，4-雄烯二酮（ADD）的生產(chǎn)企業(yè)眾多，原料供應(yīng)十分充足。價廉易購的4AD和ADD作為甾體激素藥物的關(guān)鍵中間體應(yīng)用極為廣泛。寶丹酮的現(xiàn)有工藝就是分別以前述兩種原料進行制備，具體為：

（1）????以4-雄烯二酮為原料制備寶丹酮，合成路線如下所示：

上述工藝路線的還原工序先將還原反應(yīng)的底物—4-雄烯二酮一次性加入溶劑甲醇中溶解后，再控制溫度滴加還原劑—硼氫化鉀溶液進行還原反應(yīng)。按照這種操作和加料順序，還原反應(yīng)選擇性差、雜質(zhì)較多，必須在后續(xù)工序引入選擇性氧化才能保證產(chǎn)品質(zhì)量；脫氫工藝采用化學(xué)法脫氫需要使用到價格較貴的DDQ作為脫氫試劑，采用生物脫氫存在工藝周期長、容易染菌等缺陷。整個工藝路線存在著生產(chǎn)工序多、周期長、選擇性差、副產(chǎn)物多、活性二氧化錳需要新鮮制備、生產(chǎn)成本高等不足。

（2）以1，4-雄烯二酮為原料制備寶丹酮。由于ADD結(jié)構(gòu)中包含3位酮和17位酮兩個酮基，盡管1，4-雄甾二烯的存在，增加了3位酮基的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，但在還原反應(yīng)中仍然無法避免因3位酮基被還原成3位羥基副產(chǎn)物的生成。為了避免在還原過程中因3位酮基被還原成羥基而生成雜質(zhì)，中國專利CN103030677A采用對3位酮基醚化保護后再還原的技術(shù)方案進行制備，合成路線如下所示：

????上述工藝路線的還原工序中，將還原反應(yīng)的底物—醚化物一次性加入溶劑甲醇中溶解后再投入還原劑—硼氫化鈉，由于采用預(yù)先將3位酮基醚化保護的方式，在還原反應(yīng)中避免了副產(chǎn)物的生成。與傳統(tǒng)的4-雄烯二酮路線相比，上述工藝省去了脫氫反應(yīng)步驟，但仍然存在著步驟多、周期長、生產(chǎn)成本較高等不足。

近年來，在還原反應(yīng)中加入不同金屬離子以提高還原反應(yīng)的選擇性研究逐步引起了人們的重視。通過在金屬硼氫化物參與的多羰基甾體化合物還原反應(yīng)中加入CeCl₃·6H₂O、CoCl₂·6H₂O、CdCl₂·（5/2）H₂O、CuCl、CuBr等，以選擇性地還原化合物結(jié)構(gòu)中不同位置的酮基，從而得到具有不同區(qū)域選擇性和立體選擇性的還原產(chǎn)物。為了實現(xiàn)從1，4-雄烯二酮選擇性還原制備寶丹酮的目的，技術(shù)人員分別以硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼硼氫化鋅等作為還原劑，在還原反應(yīng)中分別加入上述不同金屬離子，按照先將還原反應(yīng)底物—1，4-雄烯二酮一次性加入溶劑中溶解，加入金屬離子后，再加入還原劑的先后順序進行還原反應(yīng)。按照上述操作和加料順序，無論怎樣改變工藝參數(shù)都未能較好地實現(xiàn)選擇性還原17位酮基的目的。

現(xiàn)有技術(shù)制備寶丹酮的工藝路線中，還原反應(yīng)都采用先將還原反應(yīng)底物一次性加入溶劑中溶解，再加入還原劑的加料順序和加料方式進行。多酮基化合物的還原反應(yīng)按照這種方法進行，存在選擇性差、副產(chǎn)物多的弊端。為了得到合格產(chǎn)品，通常需要在制備工藝路線中引入先還原再選擇性氧化的步驟或先保護不需要反應(yīng)的酮基，再依次進行還原、脫保護等步驟。寶丹酮的現(xiàn)有制備工藝增加了反應(yīng)步驟，延長了生產(chǎn)周期，提高了生成成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種選擇性還原制備寶丹酮的方法。本發(fā)明的合成路線如下所示：

本發(fā)明提供一種選擇性還原制備寶丹酮的方法，其特征在于：通過改變加料順序、預(yù)先對主原料—1、4-雄烯二酮進行處理、改變主原料的加料方式，在具有3-位酮基和17-位酮基結(jié)構(gòu)的1、4-雄烯二酮上進行17-位酮基選擇性還原反應(yīng)制備寶丹酮，具體包括如下步驟：

在混合溶劑中，先加入金屬硼氫化物。攪拌均勻后，再加入經(jīng)過處理的1，4-雄烯二酮進行還原反應(yīng)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液加入水中水析，冷凍、過濾、干燥、重結(jié)晶得到寶丹酮。

所用的混合溶劑為甲醇-水，其體積比為3.5～7.0：1。

所用的混合溶劑的體積為1，4-雄烯二酮質(zhì)量的7～9倍。

所用的金屬硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。