[發(fā)明專利]一種右旋雷貝拉唑鈉的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410565946.2
• 申請(qǐng)日: 2014-10-22
• 公開（公告）號(hào): CN104311540A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡輝;劉愛民;易申贏;葉凱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南明瑞制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 長(zhǎng)沙正奇專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 43113
• 代理人: 盧宏;劉佳芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及右旋雷貝拉唑鈉的合成方法。

背景技術(shù)

右旋雷貝拉唑鈉結(jié)構(gòu)式：

右旋雷貝拉唑鈉由印度EMCURE醫(yī)藥公司首家開發(fā)，2007年9月在印度上市，現(xiàn)已在歐美上市，目前國(guó)內(nèi)尚未有本品上市。與奧美拉唑，雷貝拉唑比，右旋雷貝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更強(qiáng)，而且抑制可恢復(fù)；對(duì)血漿胃泌素水平影響較少；具有選擇性強(qiáng)烈抑制幽門螺桿菌(HP)作用。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明本品對(duì)胃燒灼痛及胃回流的療效比雷貝拉唑鈉明顯提高，且癥狀緩解時(shí)間明顯快于雷貝拉唑鈉，本品療效確切、安全性好。

硫醚的不對(duì)稱氧化是制備手性亞砜比較簡(jiǎn)便的方法。使用改良的sharpless環(huán)氧化試劑[Ti(i-PrO)₄:酒石酸二乙酯(DET):H₂O:過氧叔丁醇TBHP＝1:2:1:1]，在微量水存在下，手性酒石酸二乙酯和四異丙醇鈦發(fā)生絡(luò)合，該絡(luò)合物中的鈦分別與硫醚中的硫及氧化劑中的氧原子結(jié)合，經(jīng)鍵之間的斷裂重組過程實(shí)現(xiàn)硫醚到亞砜的轉(zhuǎn)化，得到具有光學(xué)活性的亞砜，其產(chǎn)物的e.e.值最高可達(dá)到90％。如果用過氧化氫異丙苯(m-CPBA)代替過氧叔丁醇，反應(yīng)的對(duì)映選擇性會(huì)進(jìn)一步提高，特別是用于硫醚的不對(duì)稱氧化時(shí)，其產(chǎn)物的e.e.值可達(dá)到90％以上。

US?5045552描述了硫醚在二氯甲烷和乙醚混合液中被m-CPBA氧化后得到一個(gè)油狀物，該油狀物溶解在氫氧化鈉溶液中，用乙醇共沸除去水，得到右旋雷貝拉唑鈉，由于除水過程需較高溫度，產(chǎn)生較多未知雜質(zhì)，該方法得到的右旋雷貝拉唑鈉純度小于99％，除去這些雜質(zhì)，需要大量的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，而且收率低。

EP?1818331A1描述了氧化后產(chǎn)物在二氯甲烷/乙醚系統(tǒng)中析出，干燥后，在甲醇鈉甲醇溶液中成鹽，減壓濃縮掉溶劑后，再加入乙醚析晶。該方法中右旋雷貝拉唑需干燥受熱，顏色會(huì)加深；成鹽后再濃縮溶劑，操作繁瑣，需要大量的溶劑；收率偏低，只有40％。

US?2010/0190989A1描述了氧化后將二氯甲烷減壓濃縮干后，加入甲醇溶解后加異丙醚析出，40-45℃真空干燥得到右旋雷貝拉唑；溶解在THF中，加入氫氧化鈉成鹽，30-35℃減壓濃縮掉THF，加入異丙醚析晶，干燥，得到右旋雷貝拉唑鈉。該方法多次濃縮，熱破壞嚴(yán)重，產(chǎn)品質(zhì)量差；操作繁瑣，溶劑多且量大。

US?6180652和WO?2003101452都采用了丙酮和水混合溶劑為成鹽溶劑，成鹽后過濾，濾液凍干干燥得右旋雷貝拉唑鈉。該方法生產(chǎn)條件苛刻，成本高。

現(xiàn)有技術(shù)中，右旋雷貝拉唑的提純均采用一種有機(jī)溶劑提取后，濃縮，再用另一種溶劑析出固體，經(jīng)過濾干燥而得；然后再醇或四氫呋喃中成鹽，濃縮掉溶劑后，加入惰性溶劑析晶，過濾，干燥，得右旋雷貝拉唑鈉。由于右旋雷貝拉唑受熱后會(huì)變成褐色，同時(shí)發(fā)生氧化反應(yīng)，成鹽后需要濃縮，導(dǎo)致最終產(chǎn)品外觀不理想，且砜雜質(zhì)的含量偏高，操作繁瑣，溶劑量大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，對(duì)環(huán)境不友好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)便，收率高，更加環(huán)保、經(jīng)濟(jì)，且能生產(chǎn)出高質(zhì)量產(chǎn)品的適合工業(yè)化生產(chǎn)的右旋雷貝拉唑鈉合成方法，產(chǎn)品中已知砜雜質(zhì)小于0.1％。

本發(fā)明提供一種右旋雷貝拉唑鈉的合成方法，合成路線為：

一種右旋雷貝拉唑鈉的合成方法，包括以下步驟：

(1)右旋雷貝拉唑濕品的制備:以2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑?yàn)樵?，?jīng)過氧化氫異丙苯不對(duì)稱氧化，氫氧化鈉溶液萃取，用酸中和到pH9.7，析出右旋雷貝拉唑濕品；

(2)混合溶液的制備：將二氯甲烷和一種6-8個(gè)碳的烷烴按照體積比1:1-10的比例混合，攪拌下加入氫氧化鈉，得混合溶液；

(3)控制溫度為0-30℃，將步驟(1)所制備的右旋雷貝拉唑濕品在無(wú)需干燥的情況下，直接加入步驟(2)所述混合溶液中，繼續(xù)控溫0℃-30℃反應(yīng)3-5h；

(4)反應(yīng)完畢，過濾，洗滌，真空干燥，得右旋雷貝拉唑鈉。