[發明專利]具有肝癌細胞抑制活性的黃酮類衍生物及其合成與應用

有效

• 申請號: 201410563419.8
• 申請日: 2014-10-21
• 公開（公告）號: CN104370869A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 鄭宗平;徐陽
• 申請（專利權）人: 江南大學;廈門大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務所(特殊普通合伙) 11419
• 代理人: 張勇

技術領域

本發明涉及到具有肝癌細胞抑制活性的黃酮類衍生物及其合成與應用，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

大多數的癌癥不是因一次或幾次偶然接觸致癌物質引起，而是由于長期的不良生活習慣，生活環境及不合理、不科學的飲食衛生習慣導致的。癌癥的發生與飲食密切相關。世界癌癥研究基金會曾明確指出，不良飲食習慣可導致30多種癌癥，每年因癌癥死亡的患者中，有1/3和不良飲食習慣有關。日常飲食，尤其是煎、炸、烤等高蛋白食品(肉和魚)中常常含有一些有害物質如雜環胺、丙烯酰胺、晚期糖基化終產物，這些物質具有潛在的致癌作用。長期食用這些含有潛在致癌物的食品，日積月累在人體中產生積集，并最終對癌癥的產生具有不可低估的影響。然而，想把這些潛在物質從食物中去除，目前還存在諸多困難，不可實現。而如何降低這些潛在物質對健康的影響，是一項亟待解決的、關系到大眾生活質量的嚴峻課題。

癌癥作為一類以細胞異常增殖和轉移為特點的疾病，是全球一個主要死亡原因。最新的《世界癌癥報告》說，非洲、亞洲和中南美洲的發展中國家受癌癥影響最大。總體來說，2012年全世界有1400萬新癌癥病例，癌癥死亡人數達820萬。中國新診斷癌癥病例為307萬，占全球總數的21.8％。癌癥死亡人數約220萬，占到全球癌癥死亡人數的26.9％。世界衛生組織預計，全世界癌癥死亡人數預計將繼續上升，到2030年將超過1310萬。全球約50％的新增肝癌和食道癌病例出現在中國。在肝癌和食道癌的死亡病例中，中國分別占到約51％和49％。2012年中國新診斷的胃癌病例和胃癌死亡人數同樣占全球的40％以上。肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌和食道癌是引起死亡的幾種主要癌癥種類。目前由于缺乏有效的治療藥物、以及由于缺乏行之有效的化療藥物，導致癌癥治療效果較差，存活率較低。因此，尋找有效的抗癌藥物仍是今后抗癌新藥研發的重要方向。

發明內容

本發明的目的在于提供具肝癌細胞抑制活性的化合物，即通過苯乙醛與黃酮類化合物進行加合反應，得到一類具有肝癌細胞抑制活性的黃酮類衍生物，包括8-C-(E-phenylethenyl)qucercetin(QA1)、6-C-(E-phenylethenyl)qucercetin(QA2)、8-C-(E-phenylethenyl)norartocarpetin(NarA1)和6-C-(E-phenylethenyl)norartocarpetin(NarA2)，其結構分別如式(1)、(2)、(3)、(4)所示：

本發明的第二個目的是提供所述具有肝癌細胞抑制活性化合物的合成方法，通過以下步驟實現：

(1)280μL苯乙醛溶于43mL二乙二醇，稱取1mM槲皮素或降桂木生黃亭，分別加入到上面配制好的43mL二乙二醇溶液中，超聲、攪拌使其中黃酮類完全溶解；制備化合物QA1、QA2時，采用槲皮素，制備化合物NarA1、NarA2時，選用降桂木生黃亭；

(2)向步驟(1)制備的混合溶液中添加7mL鹽酸溶液(1mL鹽酸和7mL去離子水混合)，混合均勻；

(3)將步驟(2)所得混合物在130℃加熱2小時，于冰水浴中終止反應，冷卻后把反應液放置于分液漏斗中，加入50mL去離子水，用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，減壓回收乙酸乙酯，得到合成粗產物。

制備化合物QA1[8-C-(E-phenylethenyl)qucercetin]和化合物QA2[6-C-(E-phenylethenyl)qucercetin]時，將步驟(3)合成粗產物用甲醇溶解，再用Sephadex?LH-20凝膠色譜制備，甲醇-水(v/v,4:1)洗脫，先后收集洗脫流分，薄層層析檢測，相同洗脫流分合并，得到組分1和組分2，組分1和組分2再用制備型高效液相色譜分離，洗脫條件為：0-10min30％-50％MeOH，10-20min50-70％MeOH，20-40min70％-90％MeOH，于保留時間26.8min和28.9min處分別得到化合物QA1[8-C-(E-phenylethenyl)qucercetin]和化合物QA2[6-C-(E-phenylethenyl)qucercetin]。