[發(fā)明專利]具有胰脂肪酶抑制活性的單芐基異喹啉類生物堿衍生物的制備及應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410562433.6
• 申請日: 2014-10-17
• 公開（公告）號: CN104447544A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣建勤;鄒紀龍;田豐;王誼
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02;C07D217/06;C07D217/04;A61K31/472;A61P3/06;A61P3/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及到荷葉中一類單芐基異喹啉生物堿衍生物，該類化合物可作為胰脂肪酶抑制劑，可有望應(yīng)用于降脂減肥藥物的制備。

二、背景技術(shù)

肥胖是指體內(nèi)脂肪堆積過多和(或)分布異常所致的體重增加，它是由遺傳因素和環(huán)境因素及飲食習慣等共同作用所導致的一種慢性代謝性疾病。肥胖不僅體型不美，而且存在許多隱患，常與2型糖尿病、高血壓、血脂異常、痛風、膽結(jié)石、動脈粥樣硬化、冠心病等集結(jié)出現(xiàn)，已逐漸成為世界性健康問題之一。

胰脂肪酶是一種由胰腺分泌的脂肪分解酶，在消化甘油三酯中起著重要作用，它可以消化食物中50％～70％膳食脂肪類。脂肪酶抑制劑通過與胃和小腸中的脂肪酶的活性部分相結(jié)合，抑制胃/胰脂肪酶的活性，減少食物中脂類物質(zhì)(主要是甘油三脂)的消化和吸收。而脂肪酶抑制劑發(fā)揮作用后，隨同結(jié)合的脂肪酶被排出體外，不會對機體造成代謝負擔和長期影響，從而達到減少脂肪吸收、控制和治療肥胖的目的。

目前唯一被廣泛接受的非中樞作用減肥藥是由羅氏公司研制的奧利司他，它對胃腸道脂肪酶具有很強的抑制作用，通過共價鍵結(jié)合脂肪酶活性位點上的絲氨酸殘基發(fā)揮抑制即可阻斷膳食中脂肪的吸收。長期服用該藥物的同時，再結(jié)合低熱量膳食，可抑制約30％膳食脂肪的吸收，主要不良反應(yīng)為胃腸道不適，包括腹脹排氣、內(nèi)急、脂肪瀉、排便次數(shù)增加等。

人們在對化學減肥藥的安全性普遍擔憂的同時，中藥及天然藥逐漸引起人們的興趣。中草藥在減肥降脂方面資源豐富、效果明顯、副作用小、具有得天獨厚的優(yōu)勢，目前植物中提取抑制脂肪酶活性成分的報道較多。荷葉是睡蓮科蓮屬植物蓮的葉片，荷葉具有減肥降脂作用，《本草綱目》中就有“荷葉服之，令人瘦劣”的記載。現(xiàn)代臨床已廣泛將荷葉應(yīng)用于肥胖癥及高血脂癥的治療，并取得較好療效，其主要活性成分為生物堿，且荷葉中單芐基異喹啉型生物堿較阿樸菲型、氧化阿樸菲型等生物堿活性好，由于荷葉中此類生物堿含量微少，因此通過全合成的方法得到荷葉中單芐基異喹啉生物堿衍生物，研究開發(fā)具有胰脂肪酶抑制活性的胰脂肪酶抑制劑，不僅可應(yīng)用于降脂減肥藥物的制備，而且具有良好的市場前景。

三、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一系列單芐基異喹啉類生物堿衍生物及其制備方法，所要解決的技術(shù)問題是遴選活性較高的化合物作為胰脂肪酶抑制劑。本發(fā)明解決技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的荷葉中單芐基異喹啉類生物堿衍生物結(jié)構(gòu)通式(I)表示：

式中R表示H、-Bn或C1～12的烷烴，脂肪酰基或者芳香酰基；R₁、R₂、R₃表示H、-OH、-OR₀；所述的R₀為芳香烴或C1～12的烷烴。

根據(jù)本發(fā)明中所有單芐基異喹啉生物堿衍生物，其中藥學上可接受的鹽包括通式(I)化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸等。

根據(jù)本發(fā)明，該系列化合物制備方法如下：

反應(yīng)基本過程：本發(fā)明荷葉中一種單芐基異喹啉生物堿衍生物的制備方法包括醚化反應(yīng)、Henry反應(yīng)、共軛的硝基與碳碳雙鍵還原反應(yīng)、酰化反應(yīng)、Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)、碳氮雙鍵還原反應(yīng)、脫甲基與脫芐基反應(yīng)、氮烷基化反應(yīng)以及后處理各單元過程：

關(guān)鍵中間體2的合成：將苯環(huán)上羥基衍生成烷氧基時，用鹵代烷烴(優(yōu)選溴代烷烴)做反應(yīng)試劑，碳酸鉀做堿，2-丁酮做溶劑。鹵代烷烴過量，回流24小時，薄層檢測仍有少量原料沒有反應(yīng)完全，繼續(xù)回流也反應(yīng)不完全，故一般選擇回流過夜，或者回流24小時。減壓蒸去溶劑，甲基叔丁基醚萃，5％氫氧化鈉和水洗，有機層干燥，濃縮即得中間體2。

關(guān)鍵中間體3的合成：苯甲醛類化合物在無水乙酸鈉，甲胺鹽酸鹽的作用下與硝基甲烷縮合，室溫反應(yīng)，冬天需升溫至25℃左右。后處理時將反應(yīng)液傾入冷水中有黃色粉末或者晶體析出，抽濾即得中間體3。