[發(fā)明專利]具有胰脂肪酶抑制活性的單芐基異喹啉類生物堿衍生物的制備及應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410562433.6
• 申請(qǐng)日: 2014-10-17
• 公開（公告）號(hào): CN104447544A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣建勤;鄒紀(jì)龍;田豐;王誼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D217/02
• 分類號(hào): C07D217/02;C07D217/06;C07D217/04;A61K31/472;A61P3/06;A61P3/04
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1.荷葉中單芐基異喹啉類生物堿衍生物，其特征結(jié)構(gòu)通式由通式(I)表示：?

式中R表示H、-Bn或C1～12的烷烴基，脂肪酰基或者芳香酰基；R₁、R₂、R₃表示H、-OH、-OR₀；所述的R₀為芳香烴或C1～12的烷烴基。?

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單芐基異喹啉類生物堿衍生物的制備方法，包括：?

(I)通過對(duì)不同取代的羥基苯甲醛類化合物在2-丁酮作溶劑，碳酸鉀做縛酸劑，碘化鉀做催化劑與不同鹵代烷烴反應(yīng)生成不同的烷氧基取代的苯甲醛衍生物；?

(II)苯甲醛類化合物在無水乙酸鈉，甲胺鹽酸鹽的作用與硝基甲烷縮合生成β-硝基苯乙烯類化合物；?

(III)β-硝基苯乙烯類化合物在氫化鋁鋰或者鋅粉鹽酸作用下還原成β-苯乙胺類化合物；?

(IV)β-苯乙胺類化合物與苯乙酰氯在5％NaOH堿水下室溫?cái)嚢韬铣甚０奉惢衔铮?

(V)酰胺類化合物在三氯氧磷作用下，在甲苯或二氯甲烷回流條件下環(huán)合成亞胺類化合物；?

(VI)亞胺類化合物經(jīng)硼氫化物作用還原成單芐基異喹啉類化合物；?

(VII)將上述化合物做中間體經(jīng)過脫芐基或者脫甲基可生成含有羥基取代的單芐基異喹啉類衍生物；?

(VIII)單芐基異喹啉類化合化合物經(jīng)過氮烷基化或酰基化合成氮原子上具有不同取代基團(tuán)的單芐基異喹啉類衍生物。?

3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的單芐基異喹啉生物堿衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽包括通式(I)化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸等。?

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟I中，醚化反應(yīng)中原料與鹵代烷烴的摩爾比為1∶1～5，將苯環(huán)上羥基衍生成芐氧基時(shí)，可以選擇無水乙醇作溶劑，后處理時(shí)過量的氯化芐選擇用三乙胺反應(yīng)除掉；步驟II中的Henry反應(yīng)溫度20～30℃，；步驟III中對(duì)于熔點(diǎn)低于80℃的β-硝基苯乙烯類化合物需使用氫化鋁鋰還原，以無水四氫呋喃或者無水乙醚做溶劑，氫化鋁鋰用量為原料的2～8當(dāng)量；選用鋅粉鹽酸還原，溶劑為乙醇∶水(1～5∶1)，鹽酸分3次加入，先加入鋅粉，乙醇，水，然后加入少量鹽酸，再加入原料，再加部分鹽酸，溫度會(huì)升至35℃左右，升溫至50℃左右，再加入部分鹽酸溫度在50℃回流，反應(yīng)?時(shí)間3～6h；步驟IV中溶劑以5％氫氧化鈉作溶劑優(yōu)于三乙胺；步驟V中以甲苯或者無水二氯甲烷做溶劑，需氮?dú)獗Ｗo(hù)；步驟VI中以甲醇作溶劑，冰浴硼氫化鉀等硼氫化物做還原劑；步驟VII脫芐基時(shí)在濃鹽酸∶甲醇(1～3∶1)的條件下回流12h，可以完全脫去芐基，在此條件下甲基不會(huì)被脫掉；氫溴酸的回流條件下可以脫去甲基；步驟VIII氮原子上酰化反應(yīng)同于步驟IV，氮烷基化以乙腈作溶劑，碳酸鉀做堿，碘化鉀做催化試劑，加入1～3摩爾比的鹵代烷烴，回流16h以上。?

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單芐基異喹啉類生物堿衍生物均具有一定的胰脂肪酶抑制活性。?

6.根據(jù)權(quán)利要求5具有較好胰脂肪酶抑制活性的化合物，其特征在于：R為烴基長(zhǎng)鏈或芳香基團(tuán)、R₁、R₂為不少于三個(gè)碳的鏈狀或含支鏈烷氧基。?

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述長(zhǎng)鏈烷烴、長(zhǎng)鏈烷氧基或芳香基取代位置在R、R₁或R₂處任意單取代或多取代均可。?

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的單芐基異喹啉類生物堿衍生物可作為胰脂肪酶抑制劑的應(yīng)用。?

9.根據(jù)權(quán)利要求5-8化合物的應(yīng)用，胰脂肪酶抑制劑可用于降脂減肥藥物的制備。?