[發(fā)明專利]吲哚哌嗪-二酮，其制備及治療作用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410562336.7
• 申請日: 2014-10-20
• 公開（公告）號: CN105503833B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;王楓
• 申請（專利權）人: 首都醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/496;A61P35/04;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京思元知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開了下式所示的u?PA抑制劑(3R，6R)?3?(4?丁氨基)?6?(吲哚?3?乙基)?哌嗪?2，5?二酮。本發(fā)明進一步公開了它的制備方法和用途。本發(fā)明的化合物除具有優(yōu)秀的抑制腫瘤細胞侵襲、遷移和抗腫瘤轉移作用外，還具有抗腫瘤和抗炎作用。

技術領域

本發(fā)明涉及了u-PA抑制劑(3R,6R)-3-(4-丁氨基)-6-(吲哚-3-乙基)-哌嗪-2,5-二酮，涉及它的制備方法和作為u-PA抑制劑在抑制腫瘤侵襲和遷移、抗腫瘤和抗炎方面的應用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域。

背景技術

纖溶酶原激活系統(tǒng)由纖溶酶原激活劑(PAs)、纖溶酶原激活抑制劑(PAIs)和細胞外纖溶酶原激活劑受體(PAR)組成。纖溶酶原激活系統(tǒng)涉及到細胞遷移、血管生成、傷口愈合、胚胎發(fā)育、腫瘤細胞擴散和轉移等一系列過程。在哺乳動物體內主要有兩種纖溶酶原激活劑：組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活劑(u-PA)。

尿激酶型纖溶酶原激活劑(u-PA)是從人尿或腎細胞組織培養(yǎng)液中提取的一種絲氨酸蛋白酶，屬雙鏈尿激酶型纖溶酶原活化劑(tcu-PA)，其分子量為55000或33000，是外源性纖維溶解系統(tǒng)的激活劑。u-PA可以直接裂解纖溶酶原的精氨酸(560)-纈氨酸(561)肽鍵，使無活性的單鏈纖溶酶原轉變?yōu)橛谢钚缘碾p鏈纖溶酶。

在腫瘤組織中，u-PA激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，纖溶酶直接或間接的造成細胞外基質降解，進一步導致腫瘤細胞的浸潤、轉移和血管生成，促進腫瘤的增殖。

在炎癥應答過程中，u-PA通過與炎癥細胞表面的u-PAR結合，參與調節(jié)炎癥細胞對血管和組織的滲透能力，促進炎癥細胞向炎癥部位遷移，促進炎癥反應以及炎癥因子的釋放，而炎癥因子的釋放又會誘導u-PA表達上升。

由于u-PA的酶活性貫穿在腫瘤-纖溶-炎癥復雜的交叉聯(lián)系中,所以影響u-PA的活性會影響復雜的交叉聯(lián)系。也就是說,發(fā)明優(yōu)秀活性的u-PA抑制劑對于抑制u-PA在腫瘤-血栓-炎癥交叉聯(lián)系有重要意義。這種意義體現(xiàn)在70％以上癌癥病人死于癌轉移；有大約10％的癌癥晚期病人出現(xiàn)出血癥狀,例如出現(xiàn)幾乎無法預測鼻,咽,肺或胃腸道大出血；摘除腫瘤手術發(fā)生的出血,也惡化病人的預后。針對這種狀況,本發(fā)明提出了(3R,6R)-3-(4-丁氨基)-6-(吲哚-3-乙基)-哌嗪-2,5-二酮,其制備及治療作用。

此前，發(fā)明人曾報道下面結構的二酮哌嗪包括CIPPC是u-PA抑制劑(結構見圖1)，有優(yōu)秀的止血活性。1nmol/kg劑量下，CIPPC能顯著降低小鼠鼠尾出血時間[33,34]。不幸的是，在10nmol/kg劑量下CIPPC能促進血栓生成。血栓是腫瘤本人重要的并合癥，是造成腫瘤本人死亡的重要因素。CIPPC能促進血栓生成的作用為腫瘤病人帶來了新的威脅。對比之下，(3R,6R)-3-(4-丁氨基)-6-(吲哚-3-乙基)-哌嗪-2,5-二酮的意想不到的優(yōu)勢是，除了與CIPPC一樣有優(yōu)秀的止血活性外，還有抑制腫瘤細胞浸潤和轉移，抑制腫瘤本人并發(fā)炎癥作用，同時不會引起血栓形成。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一個內容是提供結構式4代表的u-PA抑制劑；

本發(fā)明的第二個內容是提供結構式4代表的u-PA抑制劑的制備方法，該方法包括：

(1)在DCC和HOBt存在下D-Trp-OBzl在無水四氫呋喃中與D-Boc-Lys(Z)縮合為D-Boc-Lys(Z)-D-Trp-OBzl；

(2)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中D-Boc-Lys(Z)-D-Trp-OBzl脫去Boc生成D-Lys(Z)-D-Trp-OBzl；

(3)在乙酸乙酯和5％NaHCO₃存在下D-Lys(Z)-D-Trp-OBzl生成(3R,6R)-3-(4-丁氨基芐基)-6-(吲哚-3-乙基)-哌嗪-2,5-二酮；