[發明專利]Lys修飾的姜黃素衍生物、其合成及應用

有效

• 申請號: 201410562094.1
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN104610089A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;王楓
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07C235/12
• 分類號: C07C235/12;C07C231/12;A61K31/198;A61P7/02;A61P29/00;A61P39/06
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• 代理人: 暫無信息

本申請是2011年12月14日申請的申請號為：201110415171.7，發明名稱為“Lys及Lys(Pro-Ala-Lys)修飾的姜黃素衍生物、其合成及在醫學中的應用”的專利的分案申請。

技術領域

本發明涉及了下式的偽肽，本發明進一步涉及了它們的制備方法和用途。本發明的化合物除具有優秀的溶血栓活性、抗血栓活性、抗炎活性、OH自由基清除活性以及納米結構。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

姜黃素是姜黃的有效成分之一，具有抗血栓、抗炎及清除自由基活性，是安全低毒的天然產物。炎癥反應促進凝血因子的釋放與血小板活化，同時下調天然抗凝物與抑制纖溶活性，血栓形成過程伴著急性炎癥向漫性炎癥轉化的過程。適度的炎癥有利于遭受各種損傷的機體維持自身內環境的穩定，有利于機體維護自身結構的完整和功能的恢復。然而，過強的炎癥反應可能加劇機體的損傷，產生一序列的連鎖反應，造成惡性循環。在溶栓治療中給與抗炎藥物，有助于提高溶栓率，減輕組織損傷。缺血再灌注損傷是造成溶栓后組織損傷的一個原因，自由基是造成再灌注損傷的一個重要因素。在溶栓治療中給與自由基清除劑，對于缺血再灌注損傷具有保護作用。雖然姜黃素在體外抗血小板聚集模型、體外自由基清除模型、大鼠動靜脈旁路插管抗血栓模型和小鼠耳腫脹抗炎模型上均表現出期待的活性，而且這些活性對腦缺血再灌注損傷、心肌缺血再灌注損傷、肺再灌注損傷均有保護作用，但是姜黃素沒有溶血栓活性，即產生缺血再灌注的前提不存在。發明人認識到，只有往姜黃素中引入溶血栓寡肽才能實現它的所述保護作用。

P6A(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)為纖維蛋白β鏈降解產物之一，具有溶血栓活性。發明人在P6A的代謝研究中發現了代謝產物PAK。在大鼠動靜脈旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母體P6A強。按照一般的認識，多肽在體內都會迅速降解。通過PAK的結構修飾延緩體內降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓藥物研究的重要途徑。

按照一般的認識，含多肽的兩親性分子，例如脂肪醇鏈修飾的多肽，在適當的條件下通過分子間非共價鍵相互作用可形成納米結構。借助納米結構可改善多肽在體內的輸送、延緩多肽在體內的降解速率和提高多肽的體內活性。根據這些認識，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的偽肽。

本發明的第二個內容是提供偽肽的制備方法，該方法由以下步驟構成：

(1)在無水K₂CO₃存在下在無水THF中香草醛與溴乙酸乙酯反應生成3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛；

(2)在B₂O₃、(nBuo)₃B和nBu-NH存在下3，4-二甲氧基苯甲醛在無水乙酸乙酯中與乙酰丙酮縮合為6-(3，4-二-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；

(3)在B₂O₃、(nBuo)₃B和nBu-NH存在下，在無水乙酸乙酯中6-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮與3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛縮合為1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(4)在NaOH存在下，在丙酮中將1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解為1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(5)在DCC和HOBt存在下在無水THF中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮與Lys(Boc)-OBzl縮合為1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(6)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮脫去Boc生成1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；