[發(fā)明專利]制備1,2-二氫吡啶-2-酮化合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410561673.4
• 申請日: 2005-07-05
• 公開（公告）號: CN104402808A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 栢野明生;西浦克智
• 申請（專利權(quán)）人: 衛(wèi)材R&D管理有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 彭立兵;林柏楠

本申請是申請日為2005年7月5日、申請?zhí)枮?00580023071.2、發(fā)明名稱為“制備1,2-二氫吡啶-2-酮化合物的方法”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備如式(III)所示的1,2-二氫吡啶-2-酮化合物的方法，包括如式(I)所示的化合物和如式(II)所示的硼酸衍生物在鈀化合物、銅化合物、磷化合物和堿存在下發(fā)生反應(yīng)。

如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮所示的式(III)化合物可用作例如用于帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、癲癇癥等疾病的治療藥物。

背景技術(shù)

下面闡述了有關(guān)式(III)化合物的制備方法的背景技術(shù)。

在專利文件1的制備方法2中，描述了通過使用鈀催化劑使化合物(viii)與芳基硼酸衍生物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，作為制備化合物(I-1)的最終步驟，但其并未建議或描述在鈀化合物、銅化合物和磷化合物存在下的反應(yīng)，這也正是本發(fā)明的特征所在。

制備方法2

[式1]

而且在專利文件1的制備方法3中，描述了通過使用鈀催化劑使化合物(xii)與芳基硼酸衍生物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，作為制備化合物(I-1)的最終步驟，但其并未建議或描述在鈀化合物、銅化合物和磷化合物存在下的反應(yīng)，這也正是本發(fā)明的特征所在。

制備方法3

[式2]

下面所述的式(III-a)化合物是一種公知化合物。在專利文件1的實施例7中，已知如在下面的反應(yīng)圖式中所示，該化合物可以通過3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮與苯基硼酸在乙酸銅和三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)制得。但其并未建議或描述通過式(I)化合物和式(II)化合物在鈀化合物、銅化合物、磷化合物和堿存在下進(jìn)行反應(yīng)制備式(III)化合物的方法，這也正是本發(fā)明的特征所在。

[式3]

對于如3-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮(III-a)所示的式(I)化合物，專利文件1中的權(quán)利要求49和實施例404描述了這種化合物的一種制備方法。

另一方面，非專利文件1中描述了銅催化劑在Suzuki反應(yīng)中的作用。盡管該文件描述了“Pd(PPh₃)₄-CuI”，在該文件中碘化銅的用量較大，在每當(dāng)量的原料中其用量為1.1當(dāng)量。該文件并未建議或描述在鈀化合物、銅化合物和磷化合物存在下的反應(yīng)方法，特別是在催化量的銅化合物存在下的反應(yīng)方法，這也正是本發(fā)明的特征所在。

專利文件1：國際公布號WO?01/96308小冊子

非專利文件1：G.M.Boland及其他3人，Synthesis?neoflavones?by?Suzuki?arylation?of?4-substituted?coumarins,J.Chem.Soc.,Perkin?Trans.1,2591-2587(1996)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問題

當(dāng)在專利文件1中的制備方法2和制備方法3所述的使用鈀催化劑的每種方法中，反應(yīng)發(fā)生在例如“乙酸鈀催化劑-碳酸銫-水”存在的條件下時，會存在很多問題，例如由于化合物(II)中碳-硼鏈的斷裂而產(chǎn)生相當(dāng)量的副產(chǎn)物化合物(Yoshio?Urawa及其它3人，Pharmacia，35(7)，706-710(1999))，以及發(fā)生取代基例如腈基的水解。因此，需要一種用于制備式(III)所示化合物的工業(yè)方法。

因此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于制備高產(chǎn)率和高純度的對例如帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、癲癇癥等疾病具有有意治療效果的式(III)化合物的方法。

技術(shù)方案

為解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真的研究，最終發(fā)現(xiàn)通過下述制備方法可實現(xiàn)本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下制備方法1～13。

1、一種制備如式(III)所示化合物或其鹽類的方法，該方法包括使式(I)所示的化合物或其鹽類和式(II)所示的化合物在鈀化合物、銅化合物、磷化合物和堿存在下反應(yīng)：

[式6]

其中A₁、A₂、A₃、A₄和A₅如下所限定，

[式4]