[發明專利]一種他克莫司混懸型滴眼液及其制備方法

有效

• 申請號: 201410558370.7
• 申請日: 2014-10-20
• 公開（公告）號: CN104382848A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 李燕;劉曉旭;劉祿娟;李紅英;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/436;A61P27/02
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術領域

本發明涉及一種混懸型滴眼液的制備方法，具體涉及他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

結膜炎是眼科最常見和多發的疾病，是結膜組織在外界和機體自身因素的作用而發生的炎性反應的統稱。雖然結膜炎本身對視力影響并不嚴重，但是當其炎癥波及角膜或引起并發癥時，可導致視力的損害。目前已有多種滴眼液上市，比如妥布霉素滴眼液、他克莫司滴眼液、奧洛他定滴眼液、酮替芬滴眼液等；其中有些藥物是水溶性的，比如妥布霉素，奧洛他定等，有些藥物水溶性很差，比如他克莫司；水溶性差的藥物在制備混懸型滴眼液時，需要控制粒徑，并且滴眼液制劑對無菌要求很高，所以滅菌方法會影響到滴眼液制劑最終的質量。

目前在滴眼液制備中常用的降低粒徑的方法，主要有氣流粉碎、球磨粉碎、冷凍干燥等方法。常用的滅菌方法有干熱滅菌法、濕熱滅菌法、過濾除菌法、輻射滅菌法等。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一種疏水性大環內酯類免疫抑制劑，體外應用顯示其免疫抑制作用是環孢素的10-100倍，臨床上已廣泛應用于治療移植排斥和自身免疫性疾病，2008年日本批準他克莫司滴眼液用于治療春季卡他性結膜炎。他克莫司幾乎不溶于水，文獻“中國醫院藥學雜志2005,14(11)：715-716”報道了他克莫司滴眼液的制備及臨床應用，其中他克莫司滴眼液由他克莫司、羥丙甲纖維素、氯化鈉和硫柳汞等組成；有文獻“中國醫院藥學雜志2009,29(22)：1951-1952”報道了他克莫司滴眼液的質量控制及穩定性考察，這類滴眼液穩定性很差，經典恒溫加速試驗預測儲存有效期結果表明，他克莫司滴眼液在25℃的有效期僅為46.69天。

隨著新劑型新技術的研究，他克莫司眼用新劑型有脂質體、環糊精包合物、納米粒和緩釋膠原藥膜等。他克莫司脂質體制劑的主要缺點是滅菌消毒困難，制備復雜且成本較高，易氧化產生毒性，所以臨床應用較為困難；他克莫司環糊精包合物滴眼液用于眼部局部給藥后，眼表藥物已被快速清除，藥物難以維持較長時間藥效；他克莫司納米粒制劑可以延長藥物在角膜的滯留時間并且提高藥物進入角膜濃度，但是納米粒制劑在制備過程中易帶入有機溶劑，殘留溶劑不被臨床所接收；他克莫司緩釋膠原藥膜是外形類似角膜接觸鏡的半透明柔軟的藥膜，由豬或牛鞏膜提取而成，其不易實現工業化生產，患者順應性差。

專利CN1069195C公布一種他克莫司混懸組合物的制備方法，將他克莫司與非離子表面活性劑溶于有機溶劑中，向其中加入水，得到平均粒徑為5μm或5μm以下的微粒，冷凍干燥得到凍干產品。這種方法制備所得他克莫司微粒的粒徑分布寬，粒徑偏大；水加入有機溶劑中快速析出大量微粒極易聚集，給后期分散處理工序造成很大困難；水的加入速度對粒徑有很大影響，工藝放大不易實現；凍干操作復雜，對設備要求高。且他克莫司對熱不穩定，干熱、濕熱和輻射滅菌均會造成降解，導致雜質含量顯著上升。

因此，開發一種路線簡單合理、適于放大生產，粒徑合適并可以達到無菌要求的混懸型滴眼液的制備方法有著非常重要的臨床意義。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法。

本發明的技術方案如下：

一種無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，包括步驟如下：

將他克莫司溶于有機溶劑中，通過微孔濾膜過濾除菌；

將過濾除菌后的他克莫司的有機溶液加入注射用水中，析出粒徑D₉₀小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超濾裝置置換溶劑除去有機溶劑，使有機溶劑殘留小于200ppm，得到無菌的他克莫司微粒懸濁液，再與經滅菌后的輔料的水溶液混合均勻制得無菌的混懸型滴眼液；

其中，所述有機溶劑為能與水混溶并能溶解他克莫司的溶劑；

所述輔料包括助懸劑、滲透壓調節劑、防腐劑、pH調節劑。

優選的，一種無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，步驟如下：

(1)將他克莫司溶于5-30質量倍的有機溶劑中，通過微孔濾膜過濾除菌，將除菌過濾后他克莫司的有機溶液加入8-30質量倍的注射用水中(此處析晶用的注射用水：他克莫司的有機溶液＝8-30：1)，析出合適粒徑D₉₀小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超濾裝置置換溶劑，洗濾4-6倍體積(以析晶用水計)，使有機溶劑殘留小于200ppm，得到無菌的他克莫司微粒懸濁液；

所述有機溶劑為乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或幾種；