[發明專利]一種他克莫司混懸型滴眼液及其制備方法

有效

• 申請號: 201410558370.7
• 申請日: 2014-10-20
• 公開（公告）號: CN104382848A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 李燕;劉曉旭;劉祿娟;李紅英;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/436;A61P27/02
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

1.一種無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，包括步驟如下：

將他克莫司溶于有機溶劑中，通過微孔濾膜過濾除菌；

將過濾除菌后的他克莫司的有機溶液加入注射用水中，析出粒徑D₉₀小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超濾裝置置換溶劑除去有機溶劑，使有機溶劑殘留小于200ppm，得到無菌的他克莫司微粒懸濁液，再與經滅菌后的輔料的水溶液混合均勻制得無菌的混懸型滴眼液；

其中，所述有機溶劑為能與水混溶并能溶解他克莫司的溶劑；

所述輔料包括助懸劑、滲透壓調節劑、防腐劑、pH調節劑。

2.如權利要求1所述的混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于步驟如下：

(1)將他克莫司溶于5-30質量倍的有機溶劑中，通過微孔濾膜過濾除菌，將除菌過濾后他克莫司的有機溶液加入8-30質量倍的注射用水中，析出合適粒徑D₉₀小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超濾裝置置換溶劑，洗濾4-6倍體積(以析晶用水計)，使有機溶劑殘留小于200ppm，得到無菌的他克莫司微粒懸濁液；

所述有機溶劑為乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或幾種；

(2)將助懸劑、滲透壓調節劑和防腐劑用注射用水溶解，用pH調節劑調節pH值4.3-5.5，滅菌；

(3)將步驟(1)的他克莫司微粒混懸液加入到步驟(2)的溶液中混合均勻；

(4)加注射用水至全量，混合均勻；

(5)無菌分裝。

3.如權利要求1或2所述的無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于將過濾除菌后的他克莫司的有機溶液加入注射用水中，析出粒徑D₉₀小于2μm的他克莫司微粒；優選D₉₀為0.2-1μm。

4.如權利要求1或2所述的無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為乙醇或乙酸乙酯；所述有機溶劑與他克莫司的重量比為10～20:1。

5.如權利要求1或2所述的無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于所述的助懸劑選自卡波姆、聚維酮、羥丙甲纖維素、玻璃酸鈉、聚卡波菲、黃原膠、阿拉伯膠、聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；

所述的滲透壓調節劑選自氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、甘油、硼酸、硼砂中的一種或幾種；

所述的防腐劑選自苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或幾種；

所述的pH調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷酸、三乙醇胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種。

6.如權利要求2所述的無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的滅菌方式為過濾除菌、濕熱滅菌或輻射滅菌。

7.如權利要求1或2所述的無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于所述過濾除菌用微孔濾膜的孔徑為0.15-0.45μm。

8.如權利要求1或2所述的無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于步驟(1)中，將除菌過濾后他克莫司的有機溶液加入注射用水中時，控制加料速度50-75mL/min。

9.如權利要求1或2所述的無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于制得的無菌的混懸型滴眼液在無菌環境中，用低密度聚乙烯滴眼劑瓶分裝，5mL/支。

10.如權利要求1或2所述的無菌的他克莫司混懸型滴眼液的制備方法，其特征在于，以他克莫司混懸型滴眼液100體積份計，組成如下：

他克莫司0.1質量份；

助懸劑1.6質量份；

滲透壓調節劑0.9質量份

防腐劑0.01質量份；

用pH調節劑調節pH值4.3-5.5；

有機溶劑1質量份；

注射用水補足至100體積份；

步驟如下：

(1)將他克莫司溶于有機溶劑中，通過微孔濾膜過濾除菌，將除菌過濾后他克莫司的有機溶液加入注射用水中，析出粒徑D₉₀小于2μm的他克莫司微粒，采用切向流超濾裝置濾除有機溶劑，洗濾4-6倍體積，使有機溶劑殘留小于200ppm，得到無菌的他克莫司微粒懸濁液；

(2)將助懸劑、滲透壓調節劑、防腐劑用注射用水溶解，用pH調節劑調節pH值4.3-5.5，滅菌；

(3)將步驟(1)的他克莫司微粒混懸液加入到步驟(2)的溶液中混合均勻；

(4)加注射用水至全量，混合均勻；

(5)無菌分裝。