[發明專利]一種瑞舒伐他汀中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201410557498.1
• 申請日: 2014-10-20
• 公開（公告）號: CN104327039A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 樓新燦;王旭
• 申請（專利權）人: 張家港市信誼化工有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 無錫中瑞知識產權代理有限公司 32259
• 代理人: 孫高

技術領域

本發明涉及一種瑞舒伐他汀中間體的制備方法，屬于醫藥化工和生物化工技術領域，也屬于生物催化及不對稱催化技術領域。

背景技術

心血管疾病是危害人類健康最常見、最嚴重的疾病之一，他汀類藥物是目前治療高血脂等心血管疾病最有效的藥物之一。瑞舒伐他汀是一種新型的HMG-COA還原酶抑制劑，能夠有效低降低血脂，其單獨使用效果超過其他他汀類的藥物，號稱“超級他汀”。(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯(IV)是合成瑞舒伐他汀的關鍵中間體，一般由(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯(I)經過三步反應制備而成。

化合物(IV)傳統的合成方法如下：

1)還原：化合物(I)在甲醇溶劑中降溫，滴加硼烷，然后冷卻至-70～-80℃分批加入硼氫化鈉，反應結束后，酸中和，濃縮溶劑，萃取，洗滌，再次濃縮溶劑得化合物(II)；

2)雙羥基保護：化合物(II)與2，2-二甲氧基丙烷混合均勻，滴加甲磺酸催化反應，反應結束后加入溶劑萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮得化合物(III)；

3)縮合：化合物(III)在DMF溶劑中，四丁基溴化銨的催化下，與無水醋酸鈉反應，反應結束后，回收DMF，加入正己烷萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮部分正己烷，冰箱中結晶，離心，干燥得化合物(IV)。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：提供一種反應條件溫和、不需要超低溫反應、減少了溶劑消耗、提高了收率、節省成本的(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯(IV)的制備方法。

為了解決上述問題，本發明的技術方案是：一種瑞舒伐他汀中間體的制備方法，其步驟為：

a)還原：在反應器中加入化合物(I)、水、葡萄糖、羰基還原酶(購自蘇州漢酶生物技術有限公司)、乙醇脫氫酶(購自蘇州漢酶生物技術有限公司)和輔酶(NADP)，控制溫度在10-30℃，用堿液調節pH＝6.5-7.5，維持在此溫度下反應約10-20h，反應結束后，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓蒸餾濃縮乙酸乙酯，蒸餾結束得化合物(II)；

所述的化合物(I)與水、羰基還原酶、乙醇脫氫酶、輔酶和葡萄糖的質量比為：1:9～11：0.1～0.3:0.2～0.5:0.01～0.03：1.2～1.3；

b)雙羥基保護：步驟a)所得的化合物(II)加入2，2-二甲氧基丙烷，室溫(20～25℃)下滴加甲磺酸反應1-3h，反應結束后飽和碳酸氫根鹽溶液中和至pH＝7.5-8.5，正己烷萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮溶劑得化合物(III)；

所述的化合物(II)與2，2-二甲氧基丙烷、甲磺酸的質量比為：1:0.7-1.0:0.01-0.02；

c)縮合：上述步驟中所得化合物(III)加入DMF溶劑、無水醋酸鈉和四丁基溴化銨，升溫至130～140℃，攪拌反應22～28h，反應完全后，減壓蒸餾回收DMF，然后加入正己烷溶解，飽和食鹽水洗滌，脫除部分溶劑，放料，裝小桶，入冰箱，冷凍48h，抽濾，干燥得目標產物化合物(IV)；

所述的化合物(III)與DMF、無水醋酸鈉和四丁基溴化銨的質量比為：1:8-10:1.9-2.1:0.1-0.3。

反應方程式為：

有益效果：該制備方法反應條件溫和，不需要超低溫反應，減少了溶劑消耗，提高了收率，節省成本。

具體實施方式

下面結合具體實施例詳細描述一下本發明的具體內容。

實施例1

1)在燒瓶中分別加入化合物(I)10g、甲苯60g、磷酸鹽水溶液50g，攪拌，控制溫度為35℃，加入羰基還原酶4g和輔酶(NADP)0.2g，，維持pH在6.5-7.5之間，在此條件下反應約25-60h，TLC檢測反應終點，反應結束后升溫至75-80℃，加入硅藻土1g攪拌過濾，濾液分層取甲苯層，甲苯層加入清水洗滌三次(70ml*3)，洗滌后的甲苯層回流用分水器脫水至混合物的水分小于等于0.1％，備用。