[發(fā)明專利]一種智能靶向載藥復(fù)合膠束的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410555571.1
• 申請(qǐng)日: 2014-10-17
• 公開（公告）號(hào): CN104382851B
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁直;吳玉昆;楊承玲;賴全勇;郭華;王蔚
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K47/34;A61K47/32;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 天津佳盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

本發(fā)明公開了一種智能靶向載藥復(fù)合膠束的制備方法，所述復(fù)合膠束表面同時(shí)修飾有靶向配體和pH/溫度協(xié)同敏感聚合物，實(shí)現(xiàn)靶向配體在血液循環(huán)時(shí)（37℃，pH7.4）的“屏蔽”狀態(tài)和在腫瘤組織時(shí)（熱療溫度40?44℃，pH6.5?6.8）的“去屏蔽”狀態(tài)的可逆轉(zhuǎn)變。本專利使用的pH與溫度雙重敏感具有協(xié)同性，更適用于人體的復(fù)雜生理環(huán)境。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：該復(fù)合膠束充分利用了靶向配體的靶向性和pH/溫度協(xié)同敏感聚合物的靈敏相轉(zhuǎn)變性質(zhì)，構(gòu)建了兼具腫瘤靶向特異性和血液循環(huán)穩(wěn)定性的靶向可逆屏蔽納米給藥系統(tǒng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種智能靶向載藥復(fù)合膠束的制備方法。

背景技術(shù)

靶向納米給藥系統(tǒng)可以將包載的“藥物”定點(diǎn)輸送至病變部位，提高對(duì)腫瘤組織的特異性治療效果、降低化療藥物的副作用。然而目前廣泛使用的靶向配體大多是疏水性和外源性的，導(dǎo)致靶向納米給藥系統(tǒng)容易被單核吞噬系統(tǒng)(MPS)清除，降低藥物在腫瘤區(qū)域的富集量。實(shí)現(xiàn)靶向配體在血液循環(huán)環(huán)境下的屏蔽狀態(tài)和在腫瘤環(huán)境下的去屏蔽狀態(tài)，可有效地避免納米給藥系統(tǒng)被單核吞噬系統(tǒng)(MPS)清除和提高納米給藥系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞靶向能力，是提高靶向納米給藥系統(tǒng)的腫瘤富集量和治療效果的重要方法。

研究者設(shè)計(jì)了多種屏蔽-去屏蔽靶向配體的智能藥物傳遞系統(tǒng),。屏蔽靶向配體的方法主要包括PEG掩埋，聚合物修飾，調(diào)控靶向配體電性等，然后利用腫瘤部位的特異性微環(huán)境例如低pH(6.5-6.8)和過量表達(dá)的酶等，觸發(fā)脫P(yáng)EG，表面電荷翻轉(zhuǎn)，靶向配體的彈出以及使失活的配體恢復(fù)活性等，從而實(shí)現(xiàn)靶向配體的去屏蔽。例如，Zhuo等利用酸敏感鍵在載體中修飾上PEG以屏蔽靶向配體，到達(dá)腫瘤微酸部位后(pH6.5-6.8)，酸敏感鍵斷裂脫去PEG，暴露靶向配體，發(fā)揮靶向作用，參見：QUAN C Y,CHEN J X,WANG H Y,et al.Core-Shell Nanosized Assemblies Mediated by the α-β Cyclodextrin Dimer with aTumor-Triggered Targeting Property[J].ACS nano,2010,4(7):4211-4219；Jin等利用血液與腫瘤環(huán)境的微小pH差異，使中性環(huán)境失活的細(xì)胞穿膜肽在腫瘤弱酸性條件下恢復(fù)活性，參見：JIN E,ZHANG B,SUN X,et al.Acid-active cell-penetrating peptides forin vivo tumor-targeted drug del ivery[J].Journal of the American ChemicalSociety,2013,135(2):933-940；Zhang等利用腫瘤環(huán)境中過表達(dá)的MMP酶實(shí)現(xiàn)了納米粒表面的聚天冬氨酸屏蔽層在腫瘤部位的定點(diǎn)脫落從而恢復(fù)靶向能力，參見：ZHANG J,YUAN ZF,WANG Y,et al.Multifunctional envelope-type mesoporous silica nanoparticlesfor tumor-triggered targeting drug delivery[J].Journal of the AmericanChemical Society,2013,135(13):5068-5073。這些精巧的設(shè)計(jì)均實(shí)現(xiàn)了靶向配體在血液循環(huán)環(huán)境中的屏蔽狀態(tài)和在腫瘤部位的去屏蔽狀態(tài)，從而賦予納米粒子以血液循環(huán)穩(wěn)定性和腫瘤部位的靶向性。盡管如此，最近的研究(Deng C,Jiang Y,Cheng R,Meng F,ZhongZ.Biodegradable polymeric micelles for targeted and controlled anticancerdrug delivery:Promises,progress and prospects[J].Nano Today 2012；7:467–480.)表明，腫瘤組織的藥物富集量仍不足注射量的5％。

我們認(rèn)為，腫瘤組織的藥物富集量較低的一個(gè)重要原因是，靶向配體的屏蔽和去屏蔽效果不具有可逆性。那些去屏蔽但未能被腫瘤細(xì)胞攝取的載藥納米粒子再次回到血液循環(huán)時(shí)，容易被單核吞噬系統(tǒng)(MPS)清除。因此發(fā)展一種靶向配體具有可逆屏蔽-去屏蔽效果的載藥納米系統(tǒng)十分必要。