[發明專利]一種智能靶向載藥復合膠束的制備方法

有效

• 申請號: 201410555571.1
• 申請日: 2014-10-17
• 公開（公告）號: CN104382851B
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 袁直;吳玉昆;楊承玲;賴全勇;郭華;王蔚
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K47/32;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

1.一種智能靶向載藥復合膠束的制備方法，其特征在于：所述智能靶向載藥復合膠束使用pH/溫度協同敏感聚合物可逆控制納米粒子表面靶向配體的“屏蔽”與“去屏蔽”狀態，即該納米粒子表面的靶向配體在正常血液循環時處于“屏蔽”狀態，提高納米粒的血液循環穩定性，在到達腫瘤組織時靶向配體處于“去屏蔽”狀態，從而恢復納米粒的靶向能力，這種靶向配體的“屏蔽”和“去屏蔽”狀態的轉變具有可逆性，因此可以兼具長效血液循環和高效腫瘤細胞靶向性，其制備方法包括如下步驟：

1)pH/溫度協同敏感嵌段共聚物、非靶向兩親性嵌段共聚物和靶向兩親性嵌段共聚物的合成

首先制備由親水嵌段和疏水嵌段組成的非靶向兩親性嵌段共聚物，所述親水嵌段為聚乙二醇，所述疏水嵌段為聚己內酯，所述非靶向兩親性嵌段共聚物為mPEG-b-PCL；

使用同樣方法，制備末端含有靶向配體的靶向兩親性嵌段共聚物，所述靶向兩親性嵌段共聚物包括親水嵌段和疏水嵌段，其中靶向配體偶聯在親水嵌段末端，所述靶向配體為生物素，所述親水嵌段為聚乙二醇，所述疏水嵌段為聚己內酯，所述靶向兩親性嵌段共聚物為Biotin-PEG-b-PCL；

制備pH/溫度協同敏感嵌段共聚物，所述pH/溫度協同敏感嵌段共聚物是包含pH/溫度協同敏感嵌段和疏水嵌段的兩嵌段共聚物，其中所述pH/溫度協同敏感嵌段是由溫敏單體、調節單體和pH敏感單體共聚而成，所述溫敏單體為N-異丙基丙烯酰胺，所述調節單體為丙烯酰胺，所述pH敏感單體為丙烯酸，所述疏水嵌段為聚己內酯，所述pH/溫度協同敏感嵌段共聚物為P(NIPAAm-co-AAm-co-AA)-b-PCL，當所述溫敏單體為N-異丙基丙烯酰胺，所述調節單體為丙烯酰胺，所述pH敏感單體為丙烯酸，且所述N-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺和丙烯酸的共聚比例為1:0.04-0.15:0.04-0.15時，在離子強度為150mM的PBS中，pH/溫度協同敏感嵌段共聚物在pH7.4下的最低臨界溶解溫度大于50℃，在pH6.5下的最低臨界溶解溫度為36.4℃；

2)載藥復合膠束的制備

在低于最低臨界溶解溫度的條件下，通過透析方法，將以上制備的pH/溫度協同敏感嵌段共聚物和靶向兩親性嵌段共聚物與藥物混合制成復合膠束，通過調節嵌段共聚物的投料比例，控制復合膠束的兩嵌段比例和嵌段長度，即可制得智能靶向載藥復合膠束。

2.根據權利要求1所述智能靶向載藥復合膠束的制備方法，其特征在于：所述親水嵌段的分子量為500-5000，pH/溫度協同敏感嵌段的分子量為2000-50000，疏水嵌段的分子量為2000-100000。

3.一種權利要求1所制備的智能靶向載藥復合膠束的應用，其特征在于：用于包封藥物，所述藥物為阿霉素、紫杉醇或喜樹堿。