[發明專利]一種地高辛脂質微泡及其制備方法

在審

• 申請號: 201410554336.2
• 申請日: 2014-10-09
• 公開（公告）號: CN104337766A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 唐春林;劉澤英;許亞玲
• 申請（專利權）人: 唐春林
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7048;A61K47/42;A61P9/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及地高辛，具體涉及地高辛脂質微泡及其制備方法。

背景技術

地高辛屬于強心甾體類藥物，早在2000多年前，古羅馬人就用海蔥(含強心苷類藥物的植物)提取物治療水腫。后來，歐洲人曾用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫等。15世紀就有人用洋地黃制劑治療心力衰竭。地高辛，是強心苷類藥物的典型代表，是直接從毛花洋地黃的葉中提取的到的，目前臨床主要用于各種充血性心力衰竭，房顫及心率不齊。臨床上使用強心苷類藥物最大的問題是安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近。而地高辛一旦中毒，會出現出現新的心律失常、胃納不佳或惡心、嘔吐、下腹痛、異常的無力軟弱、電解質失調等，報道顯示還有出現視力模糊或“黃視”，中樞神經系統反應如精神抑郁或錯亂等不良反應。

靶向研究的出現給地高辛的大量使用帶來了新的可能性，靶向給藥的關鍵是高效、低毒且具有良好生物相容性的藥物載體。靶向給藥系統發展的趨勢是利用脂質體作為藥物載體，其中脂質體由于可體內降解、無毒、無免疫抑制作用等特點，作為藥物載體越來越受到人們的重視。但是脂質體也存在很多的局限性，如靶向性不明顯，包封率較低，易滲透。尤其是到達靶位后釋藥緩慢，往往很難達到有效治療濃度。

隨著超生顯影技術的發展，人們發現微泡能夠顯著改善超生圖像的對比質量，由此發展出中間含氣的超生微泡作為超生造影劑。超生造影劑作為增強心肌、肝、腦等實質器官的二維超生顯像和血流多普勒效應，明顯提高超生對于病變區形態的分辨能力。

盡管微泡在造影劑方面的研究日趨成熟，但是將微泡作為一種新型的藥物載體來研究并不多見。盡管微泡在靶向給藥及促進藥物在靶部位的吸收具有獨特的優勢，但存在很多目前無法克服的技術難題：如微泡作為藥物載體，其載藥量較低，造成輸送到靶位的藥物濃度較低，對藥物來說不足以產生有效的藥理作用等。

發明內容

針對現有技術中存在的上述缺陷，本發明提供一種地高辛脂質微泡。

本發明的另一目的是提供一種地高辛脂質微泡的制備方法。

本發明的目的是這樣實現的：

一種地高辛脂質微泡，其特征在于：所述脂質微泡包括磷脂雙分子層膜、氣體和載地高辛的白蛋白納米粒；所述氣體和載地高辛的白蛋白納米粒均包裹在磷脂雙分子層膜內部。

所述白蛋白為牛血清白蛋白。

發明人在研究中發現，制備的地高辛脂質微泡，容易出現外殼較硬，彈性相對差，在超聲時空化作用效應弱，不能被低能量超聲所擊碎，倘若加大超聲能量又會造成正常組織損傷。

上述磷脂優選天然磷脂。

在滿足脂質微泡容易被超聲擊破的情況下，發明人在研究中還發現，地高辛脂質微泡中氣體的選擇有很大的講究，一旦控制不好就容易出現：微泡里的氣體擴散很快，球壁塌陷而迅速失去聲反射性，并且不能隨血液分布全身，從而一定程度上影響地高辛的治療效果。

上述氣體以氮氣為佳。

在滿足脂質微泡容易被超聲擊破的情況下，發明人還發現，若控制不好，制得的地高辛脂質微泡在體內的傳輸效率緩慢，藥物起效時間相對較慢，從而一定程度上影響地高辛的用藥。

進一步，天然磷脂優選蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一種或幾種混合。

所述的白蛋白納米粒包括表面有修飾葉酸、甘草次酸的載地高辛白蛋白納米粒，和表面沒有修飾的載地高辛白蛋白納米粒。

上述地高辛脂質微泡的制備方法，包括載地高辛白蛋白納米粒混懸液的制備和包裹載地高辛白蛋白納米粒脂質微泡的制備。

載地高辛白蛋白納米粒混懸液的制備：

分別配制白蛋白水溶液和地高辛的乙醇溶液，然后將地高辛乙醇溶液緩慢滴加到白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，攪拌固化，旋轉蒸發除去乙醇，即得載藥白蛋白納米粒混懸液。

包裹載地高辛白蛋白納米粒脂質微泡的制備：

將磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液按比例混合，再加入適量步驟1中制得的白蛋白納米粒混懸液并加熱，然后充入氣體振蕩，制得包裹載藥白蛋白納米粒的脂質微泡。

上述地高辛的用量為臨床處方量。本發明使用戊二醛為固化劑，其用量為本領域技術人員根據實際情況確定。

發明人在實際過程中發現，在采用上述制備方法制備脂質微泡過程中，若控制不好，易使得制得的地高辛脂質微泡易滲漏，穩定性差，保存時間短，從而嚴重影響地高辛脂質微泡的用藥效果。

優選地，上述白蛋白水溶液的濃度為0.8％～5％；戊二醛的濃度為0.2％～0.3％；磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55～60∶5～8∶100。